[發明專利]對修飾后自體表位的抗腫瘤免疫應答

在審

• 申請號: 201680043139.1
• 申請日: 2016-07-19
• 公開（公告）號: CN108350031A
• 公開（公告）日: 2018-07-31
• 發明（設計）人: 琳達·吉莉安·達蘭特;維多利亞·安妮·布倫特維勒;瑞秋·路易絲·梅特林漢姆
• 申請（專利權）人: 斯坎塞爾有限公司
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;A61K38/10;C07K16/18;C12N9/88
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 劉培培;黃愛嬌

本發明主要涉及可用作癌癥免疫療法標靶的修飾后的瓜氨酸化烯醇化酶肽。所述肽可用作單克隆抗體(mAb)療法的疫苗或標靶。所述疫苗或mAb可用于治療癌癥。

本發明主要涉及可用作癌癥免疫療法標靶的修飾肽。修飾肽可以是瓜氨酸化烯醇化酶肽。所述修飾肽可用作疫苗或單克隆抗體(mAb)療法的標靶。所述疫苗或mAb可用于治療癌癥。為了起作用，癌癥疫苗需要誘導能夠打破耐受性并克服免疫抑制性腫瘤環境的有效免疫應答。近來強調CD4T細胞介導腫瘤破壞的重要性，但是自我特異性CD4應答的誘導已被證明更加困難。相反，識別修飾后自體表位的CD4T細胞已經顯示在若干自身免疫性疾病如類風濕性關節炎(RA)、膠原蛋白II誘導的關節炎、結節病、乳糜瀉和銀屑病的病理生理學中起作用(Choy,2012,Grunewald and Eklund,2007,Coimbra et al.,2012,Holmdahl etal.,1985)。其中一種常見的修飾是精氨酸的瓜氨酸化，其涉及精氨酸的正電荷醛亞胺基(＝NH)轉化為瓜氨酸的不帶電荷酮基(＝O)。瓜氨酸化由肽酰基精氨酸脫亞胺基酶(Peptidylarginine deiminases，PADs)介導，PADs是在各種組織中發現的鈣依賴性酶家族。Ireland et al.2011最近的報導證明瓜氨酸化T細胞表位在APC上的呈遞也依賴于自噬和PAD活性。這個過程也已證明是一種有效的機制，能夠處理內源性抗原，用于呈遞專業APCs中的MHC II類分子以及上皮細胞(Munz,2012,Schmid et al.,2007)。自噬在APCs中是組成型的，但是在其他細胞中僅受到應力誘導(Green and Levine,2014)。因此，識別瓜氨酸化表位的T細胞在正常健康細胞上沒有靶標。自噬由應力如缺氧和營養饑餓觸發，并上調以促進腫瘤的存活(Green and Levine,2014)。

瓜氨酸化的一種蛋白質是烯醇化酶，它是在細胞質中發現的糖酵解酶。烯醇化酶也在細胞表面表達，其作為纖溶酶原受體起作用(Miles et al.,1991)。在哺乳動物中，有四種烯醇化酶的同種型，其由四個不同基因編碼(Diaz-Ramos et al.,2012)。ENO1基因編碼幾乎在所有成體組織中表達的α-烯醇化酶。ENO2(β-烯醇化酶)在肌肉組織中表達，而ENO3(γ-烯醇化酶)存在于神經元中(Marangos et al.,1978)。最近已經確定了第四種變體ENO4，其僅在精子中表達(Nakamura et al.,2013)。酶促活性烯醇化酶由兩個亞基組成，該兩個亞基可以是同源二聚體或異源二聚體(Pancholi,2001)。

ENO1和ENO3被鑒定為CNS中的瓜氨酸化蛋白質(Jang et al.,2008,Jang et al.,2010)，在類風濕性關節炎中被鑒定為自體抗原(Kinloch et al.,2005,Kinloch et al.,2008,Lundberg et al.,2008,Mahdi et al.,2009)。最近，已經描述了識別ENO1中的Arg9的瓜氨酸化，ENO1和ENO3中的Arg9的瓜氨酸化和ENO3中的Arg9的瓜氨酸化的單克隆抗體(Jang et al.,2012)，并且已經顯示瓜氨酸化烯醇化酶失去其酶活性并且被鈣蛋白酶-1更快地降解，但是瓜氨酸化增加ENO1和ENO3纖溶酶原結合活性。已經描述了許多與人MHC II結合的瓜氨酸化烯醇化酶肽(WO2012138294A1)，并且可以激活類風濕性關節炎患者中的T細胞以產生IL-17。