[發明專利]作為使用鉑基化學療法治療癌癥的佐劑的鉍(III)復合物

在審

• 申請號: 201680041880.4
• 申請日: 2016-07-15
• 公開（公告）號: CN107949381A
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 孫紅哲;陳志峰;陳誠;王潤銘
• 申請（專利權）人: 香港大學
• 主分類號: A61K31/28
• 分類號: A61K31/28;A61K33/24;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 徐晶,黃希貴

相關申請的交叉引用

本申請要求2015年7月16日提交的臨時申請系列號62/193,282的優先權的權益，其通過引用結合到本文中。

技術領域

本發明的主題在此一般涉及人類疾病和病理狀態的治療。更特別地，本文描述了作為減輕順鉑活性劑的毒性的順鉑毒性減小劑的鉍(III)復合物，包含這樣的復合物的藥用組合物，和使用這樣的復合物的方法。

背景

鉑基抗癌藥物被廣泛用于癌癥化學療法。特別地，順鉑(順式-[PtCl₂(NH₃)₂])是用于睪丸癌的最有效的藥物之一，其總體治愈率超過90%且其在治療幾種其它形式的癌癥，包括卵巢癌、頭頸癌、膀胱癌、宮頸癌和非小細胞肺癌中也起著重要作用(Oncology, 1983, 40:372-376; Intl J Pharm, 1987, 40:51-62; Nat Rev Cancer, 2007, 7:573-584)。不管其效力，它遭受嚴重的副作用，包括腎毒性、神經毒性、耳毒性和電解質紊亂，其中腎毒性是最嚴重的一種，有時甚至是致死的，且是主要劑量限制因素。

已進行許多嘗試以通過合成新的鉑基抗癌藥物或聯合的化學療法使毒性最小化。先前的研究證實，無機鉍鹽能夠選擇性地減小順鉑誘導的腎毒性，而不削弱其在動物模型中的抗腫瘤活性，并且這樣一種作用與金屬硫蛋白的腎表達水平正相關(Cancer Res1987, 15:983-987)。而且，鉍鹽的預先治療也將允許給予高劑量的順鉑，而在小鼠中無明顯的毒性(Cancer Chemother Pharmacol 2004, 53:33-38; Cancer Chemother Pharmacol 1997, 40:358-362)。金屬硫蛋白是一種富含半胱氨酸的小蛋白，具有對重金屬毒性、氧化應激以及化學和放射致癌作用的保護功能(Curr Pharm Biotechnol 2013 14:394-399)。鉑結合到金屬硫蛋白(MT)比鋅和鎘更緊密約30倍。由于MT螯合順鉑以及防止順鉑誘導的氧化損害的能力，在靶器官中由某些誘導物對MT的誘導作用可用作減輕順鉑的腎毒性的有效途徑(Biochem Pharmaco 1991, 41:369375)。

鉍是相對無毒性的金屬離子并在幾個世紀以來與醫藥有關(Curr Opin Chem Biol, 2012, 16: 74-83; Proc Natl Acad Sci USA, 2015, 112: 4187-4188)。鉍基復合物在臨床上已被用于治療幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)感染已有幾十年了并且也優先積聚在腎臟近端小管細胞內，其被發現是一種良好的MT誘導物(Anticancer Res 1992, 12:2303-2307)。因此，作為針對由鉑基抗癌藥物，特別是順鉑誘導的毒性的拮抗劑，存在在癌癥化學療法中可容易地引入鉍復合物的高可能性。

概述

盡管已顯示鉍能夠減小順鉑的腎毒性，而不干擾其效果，卻只有鉍無機鹽被用于先前的研究中。通常，鉍無機鹽表現出差的溶解性且可能不易被吸收，因此顯而易見的是無機鉍鹽具有對減輕順鉑毒性的較低的活性。實際上，當共同給予螯合配體例如檸檬酸鹽時，鉍活性顯著改進(Cancer Chemother Pharmacol 2004, 53:33-38)。

本文描述了使用鉍(III)復合物的方法，其中對順鉑活性劑觀察到減小的宿主器官毒性。在本方法中，有效量的鉍(III)復合物在給予順鉑活性劑之前預先給予宿主。也提供藥用組合物，用于實施本方法的相同組合物的劑量和預治療時間，以及本方法在不同的疾病病癥中的應用。

附圖簡述

圖1提供代表性鉍(III)復合物，BicitZ的化學結構。

圖2描述(a) BicitZ在用順鉑治療的HK-2細胞和對照組的HK-2細胞中的抗凋亡特性。(b) 用順鉑(20 μM)治療的HK-2細胞。(c) 用BicitZ預治療，然后用與(b)相同濃度的順鉑治療。