[發(fā)明專利]改良的局部用酮洛芬制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680038566.0
• 申請日: 2016-06-30
• 公開（公告）號(hào): CN107835683A
• 公開（公告）日: 2018-03-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: S·羅伊;C·P·克拉克
• 申請（專利權(quán)）人: 橢圓療法有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/192
• 分類號(hào): A61K31/192;A61K31/10
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11245
• 代理人: 王永偉,趙蓉民

相關(guān)申請的交叉參考

本申請要求2015年7月8日提交的美國臨時(shí)專利申請第62/189,891號(hào)的優(yōu)先權(quán)，所述申請以全文引用的方式并入本文中。

援引并入

在本說明書中提及的全部公開案和專利申請以全文引用的方式并入本文中，如同每個(gè)單獨(dú)的公開案或?qū)＠暾埦唧w并且單獨(dú)地指示為以全文引用的方式并入本文中。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開涉及藥物制劑并且尤其涉及包含酮洛芬的局部用制劑，所述制劑可用于治療炎癥和/或疼痛。

背景技術(shù)

酮洛芬(C₁₆H₁₄O₃)是一種具有抗炎、止痛和退熱活性的非類固醇藥劑。它通過可逆地抑制環(huán)加氧酶-1和環(huán)加氧酶-2(COX-1和COX-2)作用，從而減少發(fā)炎誘導(dǎo)的前列腺素前體的產(chǎn)生。酮洛芬已經(jīng)在臨床上用于緩解疼痛和與發(fā)炎性疾病相關(guān)的炎癥，如輕度至中度關(guān)節(jié)炎。

當(dāng)口服給藥酮洛芬時(shí)，例如以膠囊或片劑形式，已經(jīng)觀察到包括胃刺激、潰瘍、腎損傷以及肝毒性的常見系統(tǒng)性副作用。此類嚴(yán)重常見不利反應(yīng)的發(fā)生已經(jīng)限制酮洛芬的使用很長一段時(shí)間。

為克服此等臨床不利事件，已經(jīng)研發(fā)出用于局部疼痛處理的數(shù)種局部用制劑，例如，如在Itoh等人的美國專利第4,534,980號(hào)和Buyuktimkin等人的美國專利第8,822,537號(hào)中所描述，其揭示內(nèi)容以全文引用的方式并入本文中。先前研發(fā)的局部用制劑通常具有5至10％w/w的藥物負(fù)載量。這些制劑中的一些，如由Buyuktimkin所公開的制劑，含有低級(jí)醇，如乙醇、丙二醇、甘油等，用來達(dá)到期望的皮膚滲透率。這些低級(jí)醇可能與酮洛芬相互化學(xué)作用形成酯，從而導(dǎo)致制劑不穩(wěn)定并且縮短產(chǎn)品保存期。其他制劑，如由伊滕所描述的制劑，包括克羅米通(crotamiton)作為抗成核劑用來防止結(jié)晶并且延長保存期。盡管包括克羅米通，但由于儲(chǔ)存溫度波動(dòng)仍可能形成結(jié)晶。

因此，需要具有改良的穩(wěn)定性的新穎有效的酮洛芬制劑。還需要具有減小的副作用的改良的酮洛芬制劑，因?yàn)橐呀?jīng)報(bào)告現(xiàn)有局部用制劑通常存在皮疹和發(fā)癢問題。本公開提供此類新穎有效的制劑。

發(fā)明內(nèi)容

本公開針對(duì)局部用酮洛芬制劑。本公開的一個(gè)方面針對(duì)一種局部用酮洛芬制劑，所述制劑相比于現(xiàn)有制劑具有改良的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。本公開的另一方面針對(duì)一種局部用酮洛芬制劑，所述制劑相比于現(xiàn)有制劑具有減小的皮膚刺激潛在性。本公開的另一方面針對(duì)一種配制為增強(qiáng)酮洛芬的皮膚滲透率的組合物，其使用滲透增強(qiáng)劑來在作用部位達(dá)到有效藥物濃度。本公開的另一方面針對(duì)乳膏酮洛芬制劑。本公開的另一方面針對(duì)涂覆改良的酮洛芬制劑的方法，用于治療與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的炎癥和/或疼痛。

本公開的一個(gè)方面針對(duì)一種局部用組合物，包含以重量計(jì)的約2％至約20％的酮洛芬、約5％至約20％的一種或多種油性物質(zhì)、約1％至約20％的一種或多種高級(jí)醇、約1％至約10％的一種或多種滲透增強(qiáng)劑、約0.01％至約0.5％的一種或多種防腐劑、約0.1％至約5％的一種或多種緩沖劑或pH控制劑和約45％至約70％的純化水。在一些實(shí)施例中，局部用組合物另外包括按重量計(jì)約1％至約10％的一種或多種表面活性劑。在一些實(shí)施例中，局部用組合物另外或或者包括按重量計(jì)約0.1％至約2％的一種或多種抗氧化劑。

本公開的另一方面針對(duì)局部用組合物，包含以重量計(jì)的5至15％酮洛芬；5至15％的油性物質(zhì)；5至15％的高級(jí)醇；0.02至0.1％的抗氧化劑；5至15％的表面活性劑或乳化劑；5至15％的溶解媒劑；1至10％的滲透增強(qiáng)劑；0.01至0.5％的防腐劑；1至5％的緩沖劑；和40至60％的純化水。在一些實(shí)施例中，局部用組合物是乳膏。