[發明專利]半胱氨酸工程化抗體的結合物

有效

• 申請號: 201680038492.0
• 申請日: 2016-06-28
• 公開（公告）號: CN107708810B
• 公開（公告）日: 2021-10-22
• 發明（設計）人: N·C·尤德;白晨;M·L·米勒
• 申請（專利權）人: 伊繆諾金公司
• 主分類號: A61K47/68
• 分類號: A61K47/68;C07K16/28;C07D519/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;黃海波

1.一種抗體-細胞毒性劑結合物，所述抗體-細胞毒性劑結合物由下式表示：

或其藥學上可接受的鹽，其中：

(i)Ab為在所述抗體的重鏈的EU/OU編號位置442處具有半胱氨酸殘基的抗體，并且經由所述半胱氨酸殘基的硫醇基S₄₄₂共價連接于連接部分J_CB’；

(ii)J_CB’為其中s1為共價連接于所述半胱氨酸殘基的位點，并且s2為共價連接于所述基團L的位點；

(iii)-L-由以下結構式表示：

其中：

s3為共價連接于J_CB’的位點，并且s4為共價連接于D的位點；

R₂₃和R₂₄為H；

m’為1與6之間的整數；

R^h’為H；

(iv)D為共價連接于接頭L的細胞毒性劑，所述接頭共價連接于J_CB’，其中D由以下結構式表示：

其中：

L”和L”’均為H；并且L’由以下結構式表示：

-NR₅-P₁-C(＝O)-(CR_aR_b)_s-C(＝O)- (B1’)；或

-NR₅-P₁-C(＝O)-Cy-(CR_aR_b)_s1’-C(＝O)- (B2’)；

R₅為–H；

P₁為含有2至5個氨基酸殘基的肽；

R_a和R_b在每次出現時各自獨立地為-H、(C₁-C₃)烷基或為-SO₃H或其藥學上可接受的鹽的基團Q；

s為1至6的整數；

s1’為0或1至6的整數；并且

Cy為環己烷；

G為–CH-；

N與C之間的雙線表示單鍵或雙鍵，其限制條件為當它為雙鍵時，X₁不存在并且Y₁為-H；而當它為單鍵時，X₁為-H，并且Y₁為-OH或-SO₃M；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₁’、R₂’、R₃’以及R₄’皆為-H；

R₆為-OMe；

X₁’與Y₁’均為-H；

A和A’為-O-；并且

M為H⁺、Na⁺或K⁺；并且

(v)w為1或2。

2.如權利要求1所述的結合物，其中位置442處的所述半胱氨酸殘基是重組引入所述Ab中。

3.如權利要求1所述的結合物，其中-J_CB’-L-由以下結構式表示：

4.如權利要求1所述的結合物，其中R_a與R_b均為H。

5.如權利要求1所述的結合物，其中s1’為0或1。