[發明專利]含有HPV病毒的致癌基因表達抑制物質作為活性成分的癌細胞致敏用組合物

有效

• 申請號: 201680038059.7
• 申請日: 2016-05-10
• 公開（公告）號: CN107820431A
• 公開（公告）日: 2018-03-20
• 發明（設計）人: 慎英基;金永德;鄭憲淳;金得愛;河泰暻
• 申請（專利權）人: 璦備恩有限公司
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K31/713;A61K41/00;A61P35/00;A61P31/20
• 代理公司: 上海漢聲知識產權代理有限公司31236
• 代理人: 莊文莉

技術領域

本發明涉及含有HPV病毒的致癌基因表達抑制物質作為活性成分的癌細胞致敏用組合物，更具體來說涉及用于HPV感染誘發的癌癥治療中使用的放射線致敏用組合物，該組合物包括從序列號1至序列號10組合的群中選擇的任意一種核酸序列的寡核苷酸作為活性成分。

背景技術

本申請主張基于2015年5月12日韓國專利申請第10-2015-0066218號的優先權，同時，該說明書所有內容都作為本說明書的參考文獻。

高危型(High-risk)人類乳頭瘤病毒(Human Papilloma Virus:以下簡稱HPV)16、18型是引起宮頸癌和宮頸不典型增生的主要原因，也是引起其他生殖器官癌癥和頭部及頸部鱗狀細胞癌的原因。宮頸癌是女性惡性腫瘤中最常見的種類之一。浸潤性宮頸癌的發病率在緩慢下降，但對于發展中國家的所有女性來說，仍是最頻發的癌癥，占女性癌癥的25％。HPV是可以引起良性、惡性腫瘤的小DNA病毒，包含大約8,000多個堿基序列。目前根據基因組的不同，確認了100多種HPV的亞型，其中大約90多種HPV的基因型已被完全分析出來。這些種類中，高危型(High-risk)HPV type(如HPV-16、18、31、33、35、45、51、52、56)與近90％的宮頸癌有關。感染HPV的宮頸癌中，50％以上與HPV 16型有關，其次與HPV18型(12％)、HPV45型(8％)、HPV31型(5％)有關。這些HPV將兩種致癌性蛋白質E6和E7編碼化。這些蛋白質都與由HPV介導的、細胞永生化與細胞特性轉換有關。致癌性E6蛋白質與野生型p53腫瘤抑制蛋白質結合，通過泛素途徑分解p53。

同時，E7蛋白質直接與Rb結合進行過磷酸化。首先，E6與E3泛素-蛋白連接酶(ubiquitin-protein ligase)即E6-AP(E6-associated protein)形成復合體。然后，E6/E6-AP復合體與野生型p53結合進行泛素化，妨礙由p53介導的、對于DNA損傷的細胞反應。p53腫瘤抑制蛋白質，主要以Mdm2介導的泛素化調節，但對于感染HPV的宮頸癌細胞，p53的分解從Mdm2介導被完全替換為以E6介導的泛素化。因此，與其他癌癥不同，感染HPV的宮頸癌幾乎都有野生型p53基因。但由于一直被E6蛋白質分解，因此p53蛋白質的表達水平很低。尤其，HPV E6蛋白質作為只能殺死宮頸癌細胞的特定靶備受矚目。以E6及E6/E6-AP復合體作為靶的戰略包括多種治療方法。

如細胞毒素藥的使用、放出病毒的E6致癌性蛋白質的鋅抑制劑、模擬E6-AP的模擬表位(mimotope)、抗-E6核酶、將病毒的E6致癌性蛋白質作為靶的肽適體、將病毒的E6致癌基因作為靶的siRNA以及這些的并用處理等。最近，證明了siRNA不僅在動物細胞內可以選擇性地使內部基因沉默，還可以在病毒引起的疾病中選擇性地使病毒基因沉默。siRNA的特性轉染引起RNA干擾(RNAi)作為新的治療人類病毒感染的治療方法登場。在HPV感染的宮頸癌細胞中，以E6和E7的基因作為靶的siRNA可以引起p53和pRb積累，由此可以引起細胞凋亡(apoptosis)或細胞老化。被HPV-16感染的宮頸癌細胞株和被HPV-18感染的宮頸癌細胞株中發現，以病毒的E6和E7的基因作為靶的RNAi可以選擇性地使其蛋白質表達沉默。

發明內容

因此，本發明者們為了找到進行放射線療法時可以同時處理從而達到提升效果的、對E6/E7具有特異性的siRNA付出了努力，確認使用從序列號1到序列號10組合的群中選擇的義寡核苷酸及與上述序列可互補結合的反義寡核苷酸進行雜交形成的siRNA，在進行放射線療法時并用治療，顯示出比單一治療顯著提升的效果，完成本發明。

因此本發明的目的是提供用于HPV(human papilloma virus)感染誘發的癌癥放射線治療的致敏用組合物，該組合物包括從序列號1至序列號10組合的群中選擇的任意一種核酸序列的寡核苷酸作為活性成分。

本發明的另一個目的是，提供用于HPV(human papilloma virus)感染誘發的癌癥放射線治療的致敏劑，包括從序列號1至序列號10組合的群中選擇的任意一種核酸序列的寡核苷酸作為活性成分。

本發明的另一個目的是，提供為了制備用于HPV(human papilloma virus)感染誘發的癌癥放射線治療的致敏制劑的、包括從序列號1至序列號10組合的群中選擇的任意一種核酸序列的寡核苷酸的用途。