[發(fā)明專利]羥丙甲纖維素接枝的殼聚糖及其用于持續(xù)藥物遞送的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680036999.2
• 申請日: 2016-04-27
• 公開（公告）號: CN107921002B
• 公開（公告）日: 2020-11-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黎永富;岑浩璋
• 申請（專利權(quán)）人: 香港大學(xué)
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K9/00;A61K31/715;A61K31/717
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 徐晶;魯煒

本發(fā)明涉及一種基于羥丙甲纖維素接枝的殼聚糖(HC)的藥物遞送系統(tǒng)，用于以持續(xù)和受控方式遞送藥物到患者。

相關(guān)專利申請的交叉引用

本申請要求在2015年4月27日提交的美國臨時申請系列號62/153,063的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合于此。

1.引言

本文公開一種新型聚合物羥丙甲纖維素接枝的殼聚糖(HC)，其用于將藥物持續(xù)和受控釋放遞送到受試者的系統(tǒng)中。在某些實施方案中，藥物是化學(xué)品、小分子或生物制劑。本文還公開由具有改善的水溶解度的殼聚糖制備HC的方法。

2.背景

常規(guī)藥物施用方法需要在確保藥物活性、穩(wěn)定性和生物利用度的制劑中定期投配治療劑。這些方法包括使用藥膏或軟膏局部施用以用于皮膚應(yīng)用，通過注射進行胃腸外施用，以及通過攝取口服施用(例如片劑，丸劑和液體)。這些方法通過各種因素(特別是生理障礙和血液清除)降低藥物生物利用度，因為藥物施用通常導(dǎo)致藥物濃度的急劇的最初增加，接著隨著藥物被清除和/或代謝，濃度穩(wěn)定下降。需要定期投配以達到并維持藥物濃度在適當?shù)墓πХ秶鷥?nèi)。這種重復(fù)施用的后果是隨時間振蕩的藥物濃度曲線。對于在血流或胃腸道中不穩(wěn)定，在高劑量下有毒性或具有狹窄的治療窗口的藥物，藥物釋放的這種振蕩和最初爆發(fā)是特別不希望的。

為了解決這些困難，過去幾十年來一直致力于開發(fā)備選藥物載體以實現(xiàn)更持久的藥物作用。由于功能化的容易性，低成本和大規(guī)模生產(chǎn)的可能性，聚合物是開發(fā)藥物遞送系統(tǒng)的有希望候選物。在這種方法中，藥物分散在聚合物基質(zhì)內(nèi)，聚合物基質(zhì)是可潤濕的(即能夠吸水)，并用來控制釋放藥物的速率。與常規(guī)的藥物施用方法相比，聚合物遞送載體提供幾個優(yōu)點，例如通過植入、局部施加或通過攝取定位到期望的靶位點。這增加了藥物效力并降低了全身毒性。聚合物遞送載體也以受控速率釋放藥物，由此將血漿藥物濃度維持在適當?shù)闹委煷翱趦?nèi)并減少有害的副作用。最后，患者依從性得到改善，因為消除了定期施用伴隨的不適。

在針對聚合物遞送研究的不同聚合物中，殼聚糖(CS)是一種由于其生物相容性、生物降解性、非致敏性和無毒性而受到相當大關(guān)注的聚合物。殼聚糖通過用氫氧化鈉處理甲殼動物殼經(jīng)由幾丁質(zhì)的脫乙酰化反應(yīng)而形成。對于醫(yī)療用途，CS可用于幫助遞送藥物通過皮膚。

然而，由于CS在大多數(shù)溶劑中不溶，CS的當前藥物遞送應(yīng)用受到高度限制。CS一般可溶于pH較低的稀有機酸，如乙酸，甲酸，琥珀酸，乳酸和蘋果酸。這使得任何CS藥物遞送方法高pH敏感性，并進一步限制了CS應(yīng)用到pH不敏感的藥物。此外，當前基于CS的藥物載體具有有限的藥物裝載能力和藥物釋放可持續(xù)性。

由于基于CS的藥物遞送系統(tǒng)具有生物相容性、生物降解性、非致敏性和無毒性的益處，但受溶解度和藥物遞送能力的限制，因此，本領(lǐng)域需要基于CS的藥物遞送系統(tǒng)和不需要用于溶解的酸性介質(zhì)的方法。還需要基于CS的藥物遞送系統(tǒng)和方法，其能夠高效裝載pH敏感性藥物，增加藥物裝載能力和藥物釋放可持續(xù)性。

3.概述

本公開的目的是提供在殼聚糖(CS)和陰離子聚合物之間形成的聚電解質(zhì)復(fù)合物。特別地，當與聚電解質(zhì)復(fù)合時，基于CS的共聚物獲得比未改性的CS更有效的藥物包封和更持續(xù)的藥物釋放。本公開的目的是在用于藥物遞送的pH穩(wěn)定的環(huán)境中提供水溶性、生物相容和無毒的共聚物。本文提供一種基于CS的聚合物，有效用于藥物包封和持續(xù)藥物釋放。在一個或多個實施方案中，基于CS的聚合物包含羥丙甲纖維素接枝的CS (HC)。在某些實施方案中，通過經(jīng)由偶聯(lián)劑介導(dǎo)的方法使CS與羥丙甲纖維素共聚來合成HC。在一個或多個實施方案中，基于CS的聚合物與聚電解質(zhì)復(fù)合。在一個實施方案中，聚電解質(zhì)是羧甲基纖維素(CMC)。在某些實施方案中，基于CS的聚合物與第二聚合物配制以制備水凝膠。在一些實施方案中，與未改性的CS相比，基于CS的聚合物具有改善的藥物包封效率和藥物釋放可持續(xù)性。