[發明專利]修飾的siRNA及含有該修飾的siRNA的藥物組合物

有效

• 申請號: 201680035998.6
• 申請日: 2016-07-29
• 公開（公告）號: CN107709561B
• 公開（公告）日: 2021-04-23
• 發明（設計）人: 二見和伸;古市泰宏;金戶聰
• 申請（專利權）人: 佳康爾研究所股份有限公司
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;A61K31/713;A61K48/00;A61P35/00;A61P43/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 王瑋瑋;鄭霞

1.一種修飾的siRNA，所述修飾的siRNA為包括含有SEQ ID NO:1所示堿基序列的有義鏈和含有SEQ ID NO:2所示堿基序列的反義鏈，且以RecQL1解旋酶基因為靶標的雙鏈修飾的siRNA，

其中，所述有義鏈在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第2、3、4和13位上含有2’-取代核苷酸，

所述有義鏈還在選自于由SEQ ID NO:1所示堿基序列的第12、14、17、18和19位組成的組中兩個以上的位置上含有2’-取代核苷酸，

所述有義鏈在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第8和9位上含有未修飾的嘧啶核苷酸，

所述2’-取代核苷酸的第2’位為-R¹、-OR¹、-R²OR¹、-OR²OR¹或-R³OR²OR¹，其中，R¹為任選地含有鹵原子或氨基的C_1-4烴基，且R²和R³獨立地為C_1-3亞烴基，

所述有義鏈和所述反義鏈各自為19～25個堿基長度，并且

所述有義鏈和所述反義鏈各自含有由2個核苷酸組成的3’端突出。

2.根據權利要求1所述的修飾的siRNA，其與具有相同堿基序列的未修飾的siRNA相比，具有更高的細胞死亡誘導活性。

3.根據權利要求1或2所述的修飾的siRNA，其中，所述有義鏈還在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第11位上含有2’-取代核苷酸。

4.根據權利要求1～3中任一項所述的修飾的siRNA，其中，所述有義鏈含有：

(a)在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第2、3、4、11、12、13、14、17、18和19位上的2’-取代核苷酸，以及在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第1、5至10、15和16位上的未修飾的核苷酸；

(b)在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第2、3、4、11、12、13和14位上的2’-取代核苷酸，以及在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第1、5至10、15至19位上的未修飾的核苷酸；

(c)在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第2、3、4、12、13、14、17、18和19位上的2’-取代核苷酸，以及在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第1、5至11、15和16位上的未修飾的核苷酸；

(d)在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第2、3、4、13、17、18和19位上的2’-取代核苷酸，以及在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第1、5至12、14至16位上的未修飾的核苷酸；

(e)在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第2、3、4、11、12、13、14和17位上的2’-取代核苷酸，以及在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第1、5至10、15、16、18和19位上的未修飾的核苷酸；

(f)在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第2、3、4、11、12、13、14和18位上的2’-取代核苷酸，以及在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第1、5至10、15至17和19位上的未修飾的核苷酸；

(g)在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第2、3、4、11、12、13、14和19位上的2’-取代核苷酸，以及在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第1、5至10和15至18位上的未修飾的核苷酸；

(h)在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第2、3、4、11、12、13、14、17和18位上的2’-取代核苷酸，以及在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第1、5至10、15、16和19位上的未修飾的核苷酸；

(i)在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第2、3、4、11、12、13、14、17和19位上的2’-取代核苷酸，以及在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第1、5至10、15、16和18位上的未修飾的核苷酸；

(j)在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第2、3、4、11、12、13、14、18和19位上的2’-取代核苷酸，以及在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第1、5至10和15至17位上的未修飾的核苷酸；

(k)在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第2、3、4、12、13、17、18和19位上的2’-取代核苷酸，以及在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第1、5至11和14至16位上的未修飾的核苷酸；或

(l)在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第2、3、4、13、14、17、18和19位上的2’-取代核苷酸，以及在SEQ ID NO:1所示堿基序列的第1、5至12、15和16位上的未修飾的核苷酸。