[發明專利]氟代環戊烯基胞嘧啶的用途及制備方法

有效

• 申請號: 201680034667.0
• 申請日: 2016-06-09
• 公開（公告）號: CN107750160B
• 公開（公告）日: 2021-06-22
• 發明（設計）人: 李永福;金德中;霍德弗里德斯·J·彼得斯;德扎瑪·薩爾基西揚;雷扎·馬扎里
• 申請（專利權）人: 百繕藥業（蘇州）有限公司
• 主分類號: A61K31/513
• 分類號: A61K31/513;C07D239/47;A61P35/00;G01N33/574;A61K45/06
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 張英;沈敬亭

1.一種制備4-氨基-1-((1S,4R,5S)-2-氟-4,5-二羥基-3-(羥基甲基)環戊-2-烯-1-基)嘧啶-2(1H)-酮1H₂O(RX-3117-MH)的方法，包括在不分離任何中間體的情況下在具有多于一個步驟的連續過程中將叔丁基(((3aR,4R,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氫-3aH-環戊[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(ASM11)轉化成4-氨基-1-((3aS,4S,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氫-3aH-環戊[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(INT14)，其中所述方法進一步包括以下步驟：

將叔丁基(((3aR,4R,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氫-3aH-環戊[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(ASM11)溶解于2-甲基四氫呋喃中；

加入四正丁基氟化銨從而在反應溶液中形成((3aS,4R,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氫-3aH-環戊[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇)(INT12)；

在有機相中回收((3aS,4R,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氫-3aH-環戊[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇)(INT12)；

向在所述有機相中的((3aS,4R,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氫-3aH-環戊[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇)(INT12)中加入在2-甲基四氫呋喃中的三乙胺和甲磺酰氯從而在第二反應溶液中形成((3aR,4R,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氫-3aH-環戊[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲磺酸鹽)(INT13)；

在DMSO中回收((3aR,4R,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氫-3aH-環戊[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲磺酸鹽)(INT13)；以及

向在DMSO中的((3aR,4R,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氫-3aH-環戊[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲磺酸鹽)(INT13)中加入2.5當量的碳酸銫和胞嘧啶，維持反應溫度于33～37℃，從而在第三反應溶液中形成4-氨基-1-((3aS,4S,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氫-3aH-環戊[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(INT14)，

其中所述4-氨基-1-((3aS,4S,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氫-3aH-環戊[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(INT14)具有超過95:5的N-異構體與O-異構體的比率。

2.根據權利要求1所述的方法，其中所述在有機相中回收((3aS,4R,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氫-3aH-環戊[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇)(INT12)包括以下步驟：

用水溶液洗滌所述反應溶液；

從具有((3aS,4R,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氫-3aH-環戊[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇)(INT12)的所述有機相中分離出水性提取物；

用2-甲基四氫呋喃洗滌所述水性提取物從而從所述水性提取物中提取((3aS,4R,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氫-3aH-環戊[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇)(INT12)；以及

將所提取的((3aS,4R,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氫-3aH-環戊[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇)(INT12)與具有((3aS,4R,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氫-3aH-環戊[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇)(INT12)的有機相合并。