[發明專利]可植入的藥物遞送組合物及其使用方法

在審

• 申請號: 201680034562.5
• 申請日: 2016-06-17
• 公開（公告）號: CN107847447A
• 公開（公告）日: 2018-03-27
• 發明（設計）人: J.施瓦茨;A.H.科爾比
• 申請（專利權）人: 靈敏生物公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 段菊蘭,魯煒

相關申請

本申請要求2015年6月18日提交的美國臨時專利申請號62/181,707的權益，其全部內容通過引入并入本文。

發明背景

具以低全身毒性提供功效的藥劑的持續遞送對于治療包括但不限于惡性腫瘤和某些感染的疾病是期望的。藥品可以以各種方式施用，其包括口服、霧化吸入、皮下、肌內、腹腔內、經皮、胸腔內和靜脈內。

藥物遞送是指用于根據需要在體內輸送藥物化合物以安全地實現期望的治療效果的途徑、制劑、技術和系統。常規藥物遞送可以包括體內的部點靶向或者促進全身藥代動力學。在任一情況下，常規的藥物遞送通常涉及藥物存在的量和持續時間。

遺憾地，藥物的全身施用可導致不利的毒性。由許多藥物的全身施用產生的毒性常與某些濃度下總的全身藥物暴露有關。靜脈內和全身藥物治療最常由于以下一項或多項而失敗：差的藥物溶解性、毒性、短的藥物體內穩定性、不利的藥物藥代動力學、差的生物分布、差的生物利用度、快速代謝和排泄以及對于疾病靶標缺乏選擇性。

個體患者如何將藥物吸收到血漿中并且從體循環清除藥物的可變性可以說明患者與患者之間在毒性上的差異以及個體患者每天在毒性上的差異的顯著分量。藥代動力學可變性可能由個體患者代謝或排泄藥物的能力的日常變化產生，或者由在患者之間藥物代謝或排泄方面的差異產生。一般地，靜脈內(即，通過IV)施用的藥物由于通過蛋白結合和排泄從血漿清除而具有相對有限的半衰期。由于全身性副作用，需要被有效全身施用的藥物的濃度通常受最大耐受劑量或者施用速率的限制。由于劑量限制毒性，這種限制減小了遞送持續且有效的藥物水平的可能性。

體內藥物濃度通常在血液中測量。大部分的藥物需要最小的有效血漿濃度和藥物的效果明顯的該濃度的持續時間。當藥物的濃度超過具體的閾值濃度和/或在以上具體的閾值濃度處的持續時間時，遇到劑量限制毒性。一旦水平降到最小的有效血漿濃度以下，藥物不具有預期的效果。

血液中藥物水平的測量是有用的工具，但僅僅是實際靶標組織濃度的替代(surrogate)。功效與藥物的靶向的持續時間和作用強度相關聯，其取決于吸收、分布和消除(生物轉化，排泄)的速率。由于這些作用，標準口服、靜脈或腹腔施用途徑遭受靶向缺乏和治療藥物水平相對短的持續時間，其通常導致靶標組織的治療不足、偏離靶標和劑量限制毒性并且可以導致朝向耐藥疾病(例如細胞的耐藥群體和癌癥干細胞等)的選擇偏差。在疾病部位處的局部藥物遞送通過維持選擇性壓力已經長期被尋求作為安全地增加治療藥物水平的持續時間，減小偏離靶標全身毒性，消除耐藥選擇偏差的方式。治療指數是引起治療效果的治療劑的量與引起毒性的量的比較。產生有益地影響治療指數并且僅遞送藥物至需要其的位置的藥物遞送技術在歷史上是非常期望的但對于實際實現非常具有挑戰性。

通過使用提供生物和化學治療劑的持續釋放的藥物遞送系統可以改進常規(“游離”)藥物的許多藥理學性質。調節、減慢、和局部化藥物釋放的方法對于增加藥物的功效和安全性具有相當大的藥效優勢。化學治療之后仍然存活的耐藥癌細胞是腫瘤復發和患者的不良預后的原因。臨床上耐化學治療的腫瘤可能是由于相對于其靶向的腫瘤組織藥物治療濃度的效率低的分布或短的持續時間。耐藥性的發生導致腫瘤治療的失敗。耐藥性可以被認為是固有的或者獲得性的。當腫瘤細胞在初始暴露時能夠逃避暴露或者修復由化學治療的細胞毒性作用誘導的損傷時，固有耐藥性發生。當抗性細胞從初始對化學治療敏感的群體存活時，獲得性耐藥性抗性占主導地位。通過控制藥物穿過聚合基體向腫瘤的持續擴散和/或這些系統的降解可以提高藥物遞送。

釋放至靶向腫瘤的持續的、治療濃度的藥物能夠實現優異的患者順應性和患者結果，增加藥物的治療指數并且防止耐藥細胞群體的選擇。持續的藥物釋放通常通過并入治療藥物到可植入的儲器或者通過植入含有期望的藥物的生物可降解的或非生物可降解的材料實現。藥物可以用泵以限定的速率主動地排出。可選地，藥物可以通過擴散、侵蝕、或二者的組合以可預測的且受控制的方式被動地從植入物釋放。