[發(fā)明專利]治療支氣管肺發(fā)育不良的抗FLT?1抗體

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680032821.0
• 申請日: 2016-04-07
• 公開（公告）號: CN107683143A
• 公開（公告）日: 2018-02-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: D·基夫;H·德哈德
• 申請（專利權(quán)）人: 夏爾人類遺傳性治療公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61P11/00
• 代理公司: 北京商專永信知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11400
• 代理人: 鄔玥,葛強

相關(guān)申請

本申請要求2015年4月7日提交的美國臨時申請序列號62/144,247的優(yōu)先權(quán)，所述臨時申請的公開內(nèi)容以引用的方式在此并入。

背景

支氣管肺發(fā)育不良(BPD)是主要影響早產(chǎn)兒的嚴重慢性肺病。早產(chǎn)兒可在其肺已經(jīng)由使用補充供氧和機械呼吸輔助損害之后發(fā)展BPD。患有BPD的嬰兒在肺中具有炎癥和瘢痕形成，并且在嚴重情況下，處于長期需要呼吸機或氧支持、肺動脈高壓、復(fù)發(fā)性呼吸道感染、肺功能異常、運動不耐受、晚期神經(jīng)發(fā)育病狀以及甚至死亡的高風(fēng)險。

許多患有BPD的嬰兒隨時間推移恢復(fù)并改善，然而，這些兒童處于發(fā)展其他并發(fā)癥(包括哮喘和病毒性肺炎)的增加的風(fēng)險。并且雖然大多數(shù)嬰兒存活，但是一些患有非常嚴重的BPD的嬰兒即使在數(shù)月護理后仍將死于所述疾病。

發(fā)明概述

本發(fā)明尤其提供用于基于抗Flt-1抗體療法治療慢性肺病癥、具體地說支氣管肺發(fā)育不良(BPD)的改進的方法和組合物。如下文實施例中所描述，本發(fā)明部分基于以下發(fā)現(xiàn)：抗Flt-1抗體或其抗原結(jié)合片段能夠抑制VEGF和其他配體結(jié)合至Flt-1受體，從而增加可用于結(jié)合至VEGF受體的VEGF和/或其他配體的量。這種增加的結(jié)合可誘導(dǎo)促血管生成作用，所述促血管生成作用增加毛細血管密度并促進纖維化和炎癥的減輕以及與BPD相關(guān)的癥狀和特征的緩解。實際上，如實施例中所示，本發(fā)明人已經(jīng)證明，施用抗Flt-1抗體改善BPD動物模型中肺部病理學(xué)的測量。因此，本發(fā)明提供用于治療BPD的安全且有效的基于抗體的治療劑。

一方面，本發(fā)明提供治療支氣管肺發(fā)育不良(BPD)的方法，所述方法包括向需要治療的個體施用有效量的抗Flt-1抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段包含一個或多個互補決定區(qū)(CDR)，所述互補決定區(qū)選自由以下組成的組：可變輕(VL)鏈CDR1，其由與SEQ ID NO:19至SEQ ID NO:21中的任一個具有至少80％同一性的氨基酸序列定義；VL CDR2，其由與SEQ ID NO:22至SEQ ID NO:24中的任一個具有至少80％同一性的氨基酸序列定義；VL CDR3，其由與SEQ ID NO:25至SEQ ID NO:34中的任一個具有至少80％同一性的氨基酸序列定義；可變重(VH)鏈CDR1，其由與SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:4中的任一個具有至少80％同一性的氨基酸序列定義；VH CDR2，其由與SEQ ID NO:5至SEQ ID NO:14中的任一個具有至少80％同一性的氨基酸序列定義；以及VH CDR3，其由與SEQ ID NO:15至SEQ ID NO:18中的任一個具有至少80％同一性的氨基酸序列定義。

在一些實施方案中，一個或多個CDR包括VL CDR3，其由與SEQ ID NO:25至SEQ ID NO:34中的任一個具有至少80％同一性的氨基酸序列定義；以及VH CDR3，其由與SEQ ID NO:15至SEQ ID NO:18中的任一個具有至少80％同一性的氨基酸序列定義。

在一些實施方案中，一個或多個CDR包括VL CDR1，其由與SEQ ID NO:19至SEQ ID NO:21中的任一個具有至少80％同一性的氨基酸序列定義；VL CDR2，其由與SEQ ID NO:22至SEQ ID NO:24中的任一個具有至少80％同一性的氨基酸序列定義；以及VL CDR3，其由與SEQ ID NO:25至SEQ ID NO:34中的任一個具有至少80％同一性的氨基酸序列定義。

在一些實施方案中，一個或多個CDR包括VH CDR1，其由與SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:4中的任一個具有至少80％同一性的氨基酸序列定義；VH CDR2，其由與SEQ ID NO:5至SEQ ID NO:14中的任一個具有至少80％同一性的氨基酸序列定義；以及VH CDR3，其由與SEQ ID NO:15至SEQ ID NO:18中的任一個具有至少80％同一性的氨基酸序列定義。

在一些實施方案中，抗Flt-1抗體或其抗原結(jié)合片段包括VL鏈，所述VL鏈包含分別由SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:22和SEQ ID NO:25的氨基酸序列定義的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。