[發明專利]制備阿地溴銨的方法

有效

• 申請號: 201680031574.2
• 申請日: 2016-03-30
• 公開（公告）號: CN108112252B
• 公開（公告）日: 2020-11-24
• 發明（設計）人: Z·門德斯;C·卡塞拉;A·C·康斯坦丁諾;B·桑托斯
• 申請（專利權）人: 好利安科技有限公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02;A61K31/439;A61P11/00
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 張曉威

本發明提供制備(3R)?3?[2?羥基(二?2?噻吩基)乙酰氧基]?1?(3?苯氧基丙基)?1?氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物(阿地溴銨)的方法，其通過將2?羥基?2,2?二噻吩?2?基乙酸1?氮雜二環[2.2.2]辛?3(R)基甲酯與3?苯氧基丙基溴化物反應來進行，其中所述反應在溶劑或溶劑混合物中進行，所述溶劑或溶劑混合物選自酰胺和/或選自具有亞砜基團的溶劑。本發明還提供晶體阿地溴銨，其特征在于粉末XRPD圖譜具有在7.7±0.2°2θ、10.4±0.2°2θ、13.2±0.2°2θ、13.8±0.2°2θ、19.9±0.2°2θ、20.3±0.2°2θ、20.8±0.2°2θ、24.2±0.2°2θ、25.7±0.2°2θ、26.1±0.2°2θ、29.2±0.2°2θ、30.8±0.2°2θ處的峰。本發明還提供藥物組合物，其包含本發明的阿地溴銨和藥學上可接受的賦形劑。

本發明涉及制備阿地銨鹽(aclidinium salt)(特別是阿地溴銨)的方法。本 發明還涉及包含阿地銨鹽(aclidinium)的藥物組合物，其為干粉劑、溶液劑 或混懸劑的形式。

本發明涉及制備阿地銨鹽的新方法。阿地銨鹽的化學名稱是(3R)-3-[2- 羥基(二-2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓(azonia)二環[2.2.2]辛 烷。下面描繪了阿地銨鹽的結構(I)：

其中：

X^-是藥學上可接受的陰離子，諸如溴化物、氯化物或碘化物。

優選的鹽是阿地溴銨，其為季銨鹽。

阿地溴銨是白色至灰白色的結晶粉末?；钚孕问绞荝-異構體，并且S- 異構體在體外對毒蕈堿性受體的親和力較小，且對乙酰膽堿引起的支氣管 收縮具有有限作用。所述藥物被配制為粉霧劑，其包含微粉化的阿地溴銨 和α-乳糖一水合物的混合物。

阿地溴銨是毒蕈堿拮抗劑，并且可作為Bretaris Genuair(歐盟成員國)、Tudorza Pressair(美國和加拿大)以及Eklira Genuair(英國)商購獲得。

WO 01/04118中記載了該化合物及其制備方法。之后，在 WO2008/009397中以及在文章(J.Med.Chem.2009,52,5076-5092)中記載了 改進的方法。

WO 01/04118中記載的阿地溴銨的方法有兩個主要缺點：

●使用大過量(5當量)的潛在遺傳毒性試劑(3-苯氧基丙基溴化物)；

●反應時間長(72小時)。

WO2008/009397中記載的方法旨在通過使用特定的溶劑組、減少3-苯 氧基丙基溴化物的量和控制該試劑在終產物中的含量來克服這些缺點。

在使用特定溶劑(沸點為50℃至210℃的酮或環醚)，同時使用減少量的 試劑(3-苯氧基丙基溴化物)下，該方法能夠將反應時間降低至8小時。然而， 這是以在回流下進行反應為代價的。

此外，考慮到所考慮的溶劑的沸點為50℃至210℃，在一些情況下， 反應溫度必須非常高，這給所述方法帶來額外的操作挑戰。

我們現在設計了穩定得到具有高化學純度(高于99.0％，優選高于99.5％) 且為一致的多晶型物的產物，同時最小化或消除上述缺點的方法。本方法 還能夠制備具有受控粒度的產物。

根據本發明的一個方面提供制備(3R)-3-[2-羥基(二-2-噻吩基)乙酰氧 基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物(阿地溴銨)的方法，其通 過將2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸1-氮雜二環[2.2.2]辛-3(R)基甲酯與3-苯氧 基丙基溴化物反應來進行，其中所述反應在溶劑或溶劑混合物中進行，所 述溶劑或溶劑混合物選自酰胺和/或選自具有亞砜基團的溶劑。