[發(fā)明專(zhuān)利]分離和純化降龍涎醚的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201680023665.1
• 申請(qǐng)日: 2016-04-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107548418B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-05-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: E·艾克肖恩
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 奇華頓股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C12P17/04
• 分類(lèi)號(hào): C12P17/04;C11B9/00
• 代理公司: 中國(guó)貿(mào)促會(huì)專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 11038
• 代理人: 劉曉東

從包含(?)?降龍涎醚以及化合物(II)、(III)和(IV)中的一種或多種的反應(yīng)混合物中分離和純化(?)?降龍涎醚的方法。

本發(fā)明涉及一種制備、分離和純化異構(gòu)體(-)-降龍涎醚(Ambrox)的方法。更具體地，本發(fā)明涉及通過(guò)生物轉(zhuǎn)化制備(-)-降龍涎醚的方法，以及從反應(yīng)混合物中回收和純化其的方法。

AMBROFIX ^TM是具有通式(I)的對(duì)映異構(gòu)體純化合物(-)-降龍涎醚的具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的Givaudan商品名。

AMBROFIX ^TM是香料成分調(diào)和中非常重要的分子。其在所有香水應(yīng)用中提供高度強(qiáng)大、高度實(shí)質(zhì)性和高度穩(wěn)定的琥珀味特征。可從Givaudan獲得的AMBROFIX ^TM是用于獲得正宗的龍涎氣味特征的最合適的材料。

目前，AMBROFIX ^TM由天然來(lái)源的原料合成產(chǎn)生。某些原料的可獲得性和質(zhì)量取決于氣候條件以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素。此外，由于原料可能以中等產(chǎn)率從自然資源中萃取，所以它們的供應(yīng)價(jià)格很可能越來(lái)越使得在工業(yè)規(guī)模上使用它們不經(jīng)濟(jì)。因此，如果AMBROFIX ^TM的商業(yè)性工業(yè)供應(yīng)繼續(xù)以合理的成本獲得，則需要更具成本效益的能夠?qū)崿F(xiàn)工業(yè)化的生產(chǎn)和純化方法。

AMBROFIX ^TM的工業(yè)上規(guī)模化的生物技術(shù)路線將是有吸引力的，因?yàn)槠淇赡懿蝗缤耆铣沙绦驈?fù)雜，污染性更小。

嘗試生物轉(zhuǎn)化以提供(-)-降龍涎醚的潛在有用的底物是高法呢醇。Neumann等(Biol.Chem.Hoppe-Seyler第367卷第723-726頁(yè)(1986))在他們的開(kāi)創(chuàng)性論文中論述了使用角鯊烯-何帕烯環(huán)化酶(Squalene Hopene Cyclase，SHC)在酶促催化下將高法呢醇轉(zhuǎn)化為(-)-降龍涎醚的可行性。所用的高法呢醇是該分子的四種幾何異構(gòu)體的混合物。在這四種異構(gòu)體中，只有7E,3E幾何異構(gòu)體(使用常規(guī)命名法)可被環(huán)化，所需(-)-降龍涎醚的產(chǎn)率非常低。

JP 2009-60799(Kao)公開(kāi)了一種合成方法，其中SHC作用于高法呢醇底物以產(chǎn)生(-)-降龍涎醚。該底物是所有四種幾何異構(gòu)體((3Z,7Z；3E,7Z；3Z,7E；和3E,7E)的混合物。該文獻(xiàn)僅公開(kāi)了從含有SHC的高法呢醇萃取物中制備(-)-降龍涎醚。將高法呢醇混合物轉(zhuǎn)化為(-)-降龍涎醚及其9-表立體異構(gòu)體，純化可通過(guò)蒸餾或通過(guò)柱層析進(jìn)行。Kao沒(méi)有描述其中使用產(chǎn)SHC的完整微生物將高法呢醇轉(zhuǎn)化為(-)-降龍涎醚的方法，此外，其未提供與通過(guò)這種方法(所述方法可以以嗅覺(jué)純的形式產(chǎn)生(-)-降龍涎醚)獲得的復(fù)雜反應(yīng)混合物的下游加工相關(guān)的任何技術(shù)教導(dǎo)。

根據(jù)本申請(qǐng)人的知識(shí)，現(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有描述任何可行的可工業(yè)規(guī)模化的方法，所述方法涉及高法呢醇的SHC催化的生物轉(zhuǎn)化，從而以嗅覺(jué)純的形式提供(-)-降龍涎醚。

此外，如果要在工業(yè)規(guī)模上實(shí)現(xiàn)高法呢醇的生物轉(zhuǎn)化，則應(yīng)該有高純度3E,7E-高法呢醇的具有成本效益的來(lái)源可供利用。然而，盡管在文獻(xiàn)中已描述了高法呢醇的合成途徑(見(jiàn)例如US 2013/0273619)，但是根據(jù)本申請(qǐng)人的知識(shí)，目前沒(méi)有純7E,3E-高法呢醇的具有成本效益的工業(yè)規(guī)模來(lái)源可供利用。

仍然需要提供生成有價(jià)值的香料成分(-)-降龍涎醚的經(jīng)濟(jì)上可行并且可工業(yè)規(guī)模化的途徑。

在共同未決的專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/EP2014/072891(作為WO2015/059293公布)和PCT2014/EP/072882(作為WO2015/059290公布)中，本申請(qǐng)人描述了制備富含7E,3E幾何異構(gòu)體的7E,3E/Z-高法呢醇混合物的高效方法。從β-法呢烯制備7E,3E/Z-高法呢醇混合物，并且該原料中所含的異構(gòu)體信息得到保留，使得在7-位處的高法呢醇雙鍵以E-構(gòu)型固定。然而，即使這種精細(xì)的化學(xué)物質(zhì)仍然會(huì)導(dǎo)致3E/Z異構(gòu)體混合物。純的7E,3E-高法呢醇在合成上仍然具有挑戰(zhàn)性，并且可能只能通過(guò)經(jīng)濟(jì)上不利的異構(gòu)體混合物的純化來(lái)實(shí)現(xiàn)。