[發明專利]用于抑制天然心臟瓣膜、被支撐的心臟瓣膜或生物假體的狹窄、阻塞或鈣化的裝置和方法

在審

• 申請號: 201680022277.1
• 申請日: 2016-04-15
• 公開（公告）號: CN107635512A
• 公開（公告）日: 2018-01-26
• 發明（設計）人: 納里尼·M·拉賈曼楠
• 申請（專利權）人: 康斯瓦維有限責任公司
• 主分類號: A61F2/24
• 分類號: A61F2/24;A61K39/395;A61L27/36
• 代理公司: 北京東方億思知識產權代理有限責任公司11258
• 代理人: 趙萌

技術領域

本發明涉及用于抑制天然心臟瓣膜和心臟瓣膜生物假體的狹窄、阻塞或鈣化的裝置和方法。

背景技術

心臟是通過有節律地收縮來使血液循環貫穿生物體的身體的中空肌肉器官。在哺乳動物中，心臟具有四個腔室，其定位成使得右心房和右心室與左心房和左心室完全分離。通常，血液從全身性靜脈流動到右心房，并且然后流動至右心室，經由肺動脈從所述右心室驅動到肺部。在從肺部返回后，血液進入左心房，并且然后流動到左心室，從所述左心室驅動到全身性動脈。

四個主要心臟瓣膜防止血液在有節律的收縮期間回流：三尖瓣、肺動脈瓣、二尖瓣以及主動脈瓣。三尖瓣分開右心房和右心室，肺動脈瓣分開右心房和肺動脈，二尖瓣分開左心房和左心室，并且主動脈瓣分開左心室和主動脈。通常，心臟瓣膜異常的患者的特征為患有瓣膜性心臟病。

心臟瓣膜的故障可以體現為未能適當打開(狹窄)或體現為滲漏(返流)。例如，具有功能障礙的主動脈瓣的患者可能被診斷為患有主動脈瓣狹窄或主動脈瓣反流。在任一情況下，通過手術方式進行瓣膜置換可以是可能的治療。置換瓣膜可以是自體移植物、異體移植物或異種移植物以及機械瓣膜或者部分由其他動物(諸如豬或牛)的瓣膜制成的瓣膜。不幸的是，隨著時間的推移，置換瓣膜本身易于發生問題諸如變性、血栓形成、鈣化和/或阻塞。另外，瓣膜置換的過程可能引起周圍組織穿孔，從而也導致狹窄、變性、血栓形成、鈣化和/或阻塞。

因此，需要用于抑制心臟瓣膜的狹窄、阻塞或鈣化的新方法和假體。

發明簡述

上述問題通過根據本發明的用于抑制天然瓣膜和瓣膜假體的狹窄、阻塞或鈣化的方法來解決。

在本發明的第一方面，所述方法通過經由刻痕基因1(Notch 1)蛋白裂解和糖原合成酶激酶磷酸化活化Wnt路徑，所述糖原合成酶激酶進而將β連環蛋白釋放到核中以活化心臟瓣膜和/或假體的骨和軟骨的形成減慢了二葉主動脈瓣(BAV)鈣化、三葉主動脈瓣鈣化(TAV)、經皮主動脈瓣置換(TAVR)、手術生物假體主動脈瓣置換(SBAVR)、二尖瓣粘液瘤樣變性(MVMD)的進展。

在本發明的另一個方面，提供了減慢二尖瓣的狹窄、阻塞、鈣化和/或反流的進展的若干治療性醫學療法。確切地說，在高脂血癥存在下，存在一氧化氮減少以及Wnt3a被法尼基化以便分泌Wnt，其進而結合至Lrp5，另外對刻痕基因1進行拼接和滅活以便對細胞增殖細胞外基質蛋白合成進行CBFA1調節，以通過活化成骨程序啟動骨形成。

在其他方面，本發明可以列出在以下編號的條款中：

1.一種用于抑制患者中植入的生物假體瓣膜的狹窄、阻塞或鈣化的方法，其包括：

將生物假體瓣膜植入患者以置換天然心臟瓣膜；

在植入之后施用有效量的抗高脂血劑與PCSK9抗體的組合；以及

引起對所述生物假體瓣膜或天然瓣膜或二者的狹窄、阻塞或鈣化的抑制。

2.根據條款1的方法，其中所述有效量的抗高脂血劑選自10mg至80mg的阿托伐他汀(Atorvastatin)、10mg至40mg的辛伐他汀(Simvastatin)、5mg至40mg的羅素伐他汀(Rosuvastatin)、20mg至80mg的普伐他汀(Pravastatin)、1mg至4mg的匹伐他汀(Pitavastatin)以及其組合。

3.如條款3的方法，其中PCSK9的初始劑量是0.25mg/kg至約0.5mg/kg。

4.如條款3的方法，其中PCSK9的隨后劑量是約1mg/kg至約1.5mg/kg。

5.如條款4的方法，其中所述初始劑量和所述隨后劑量的時間間隔約為一周。

6.如條款1的方法，其還包括施用有效量的法尼基轉移酶抑制劑。

7.如條款6的方法，其中所述法尼基轉移酶抑制劑包括洛那法尼(lonafarnib)并且所述有效量包括115mg/m²至150mg/m²。

8.如條款7的方法，其還包括施用等于10mg的量的依折麥布(Zetia)。

9.如條款1的方法，其中所述生物假體瓣膜是生物假體主動脈瓣。

10.如條款1的方法，其中所述生物假體瓣膜是生物假體二尖瓣。

11.如條款1的方法，其中所述生物假體瓣膜是生物假體肺動脈瓣。

12.如條款1的方法，其中所述生物假體瓣膜是生物假體三尖瓣。