[發明專利]含二芳基甲烷結構的羧酸類URAT1抑制劑、制備方法及其用途

有效

• 申請號: 201680021837.1
• 申請日: 2016-04-28
• 公開（公告）號: CN107531649B
• 公開（公告）日: 2021-03-16
• 發明（設計）人: 趙桂龍;劉巍;商倩;周植星;王玉麗;李玉荃;張海枝;李川;劉長鷹;劉鈺強;謝亞非;吳景衛;陳會慧;徐為人;湯立達
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12;C07D249/08;A61K31/4196;A61P19/06
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅

本發明涉及高尿酸血癥和痛風的藥物領域。具體而言，本發明涉及一類具有通式(I)的含二芳基甲烷結構的羧酸類尿酸轉運體1(URAT1)抑制劑及其制備方法、及含有它們的藥物組合物以及它們在制備治療高尿酸血癥和痛風中的應用。其中，R¹選自H，C₁?C₁₀的烷基，C₃?C₁₀的環烷基，F，Cl，Br，I，CN，NO₂，SR⁴或OR⁴；R²選自H，F，Cl，Br或I；R³選自H或C₁?C₄的烷基；X選自S或CH₂；其中R⁴選自C₁?C₁₀的烷基。

技術領域

本發明涉及高尿酸血癥和痛風的藥物領域。具體地講，本發明涉及對上述疾病具有治療作用的一類含二芳基甲烷結構的羧酸類尿酸轉運體1(URAT1)抑制劑、其制備方法，以及含有它們的藥物組合物以及在醫藥上的用途。

背景技術

痛風是一種以高尿酸血癥和尿酸單鈉鹽(MSU)沉積在關節等部位而引起痛疼為主要特征的慢性代謝性疾病，主要原因為嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排出障礙。目前全球痛風患者有數千萬。

目前的高尿酸血癥及痛風治療藥物主要包括：i)用于痛風急性發作關節腫脹、痛疼等癥狀控制的消炎止痛藥物，如秋水仙堿和非甾體抗炎藥物(NSAID)等；ii)用于抑制尿酸生成的藥物，如別嘌醇、奧昔嘌醇和非布索坦等黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑；iii)用于尿酸排泄的藥物，如丙磺舒和苯溴馬隆等；iv)用于急性痛風發作時迅速降低血尿酸的尿酸分解藥，如尿酸酶(uricase)以及聚乙二醇化的尿酸酶(pegloticase)。但是，這些藥物均具有比較嚴重的副作用，如秋水仙堿具有腹瀉、嘔吐、腹痛性痙攣等常見的不良反應，并且是其毒性的第一指征，治療有效劑量與其引起胃腸道癥狀的劑量相近；丙磺舒能引發腎絞痛和腎功能損害；苯溴馬隆有引起爆發性肝炎的危險；別嘌醇具有肝臟及骨髓毒性和變態反應等不良反應；尿酸酶制劑為注射給藥，病人的順應性不如口服制劑，只適應于急性痛風發作時降低血尿酸，不宜用于長期治療。

尿酸轉運體1(urate transporter 1，URAT1)位于腎臟近曲小管的上皮細胞的刷狀緣上，是近年來發現的位于腎臟的重要尿酸轉運體，負責腎臟中尿酸的重吸收(Enomoto，A.；Kimura，H.；et al.Nature，2002，vol 417，447-452)。很顯然，抑制URAT1就會抑制腎臟中尿酸的重吸收、增加尿液中尿酸的排泄，進而達到降低血尿酸和控制痛風發作的目的。Lesinurad等的臨床前研究和臨床研究已經證實了URAT1抑制劑在治療高尿酸血癥和痛風方面的療效(Fleischmann，R.；Kerr，B.；et al.Rheumatology，2014，vol 53，2167-2174)。

Lesinurad(RDEA 594)是一種由Ardea公司研制的可以抑制URAT1而排出血液中尿酸的口服藥物，最早由Valeant的抗病毒藥物RDEA806發展而來(如下圖所示)。Lesinurad目前已經向EMA遞交了上市申請(US2013345271和WO2014008295)，其所有權已經屬于AstraZeneca。

本發明公開了一類含二芳基甲烷結構的羧酸類URAT1抑制劑，這些化合物可用于制備高尿酸血癥和痛風的治療藥物。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種具有通式(I)的URAT1抑制劑及其藥學上可以接受的鹽。

本發明的另一個目的是提供制備具有通式(I)的化合物及其藥學上可以接受的鹽的方法。