[發明專利]平滑肌肉瘤的靶向療法

有效

• 申請號: 201680021715.2
• 申請日: 2016-04-06
• 公開（公告）號: CN107427523B
• 公開（公告）日: 2020-08-14
• 發明（設計）人: K.A.本哈吉;C.馬薩德;J-C.索里亞
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: A61K31/55
• 分類號: A61K31/55;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 翟建偉;李炳愛

提供用于治療平滑肌肉瘤的方法和包含4,4,4?三氟?N?[(1S)?2?[[(7S)?5?(2?羥乙基)?6?氧代?7H?吡啶并[2,3?d][3]苯并氮雜??7?基]氨基]?1?甲基?2?氧代?乙基]丁酰胺或其可藥用鹽或水合物的藥物。

平滑肌肉瘤（LMS）是源自通常為子宮、胃腸道或軟組織來源的平滑肌細胞的侵襲性軟組織肉瘤。LMS腫瘤通常難治。預后不良，存活率屬于所有軟組織肉瘤中最低的。

治療方案通常包括手術切除或寬切緣（margins）切除。可在手術前為實現寬手術切緣或在手術后為減慢全身性疾病的進展而使用放射療法和化學療法（或靶向療法），如阿霉素、異環磷酰胺、吉西他濱和多西他賽、達卡巴嗪、海鞘素（ecteinascidin）和帕唑帕尼。

Notch信號傳導是在哺乳動物的發育和組織穩態中起到不可或缺的作用的進化保留通路。Notch受體和配體含有單程跨膜區，在細胞表面上表達，因此Notch信號傳導在介導表達受體和配體的相鄰細胞之間的通信方面特別重要。在嚙齒動物和人類中發現四種已知的Notch受體，被稱作Notch 1至Notch 4。Notch受體是由最初作為單一多肽合成的細胞外和細胞內結構域構成的異二聚體（heterodimeric）蛋白質。受體-配體相互作用引發Notch受體多肽的一系列蛋白水解裂解，其中涉及γ-分泌酶活性。γ-分泌酶活性從細胞表面裂解Notch細胞內結構域，其易位到細胞核上以形成轉錄因子復合物。Notch細胞內結構域（NICD）是蛋白質的活性形式。各種Notch信號傳導功能包括增殖、分化、凋亡、血管生成、遷移和自我更新。Notch信號傳導在正常組織的發育和維持過程中的這些多樣化的作用在不同形式的癌癥中異常活化。Notch信號傳導的致癌功能包括抑制凋亡和促進細胞增殖。

最近，在WO 2013/016081中公開了對各種腫瘤類型具有活性的特異性Notch通路信號傳導抑制化合物。

需要在LMS的治療中表現出活性（效力）的治療劑。還需要對目前用于治療LMS的治療劑的替代性治療劑。Notch抑制劑4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮雜?(benzazepin)-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺或其可藥用鹽或水合物是替代性治療劑并且表現出令人驚訝和出乎意料的抗LMS的臨床治療活性。

圖1是實施例2的化合物的代表性X-射線粉末衍射圖。

本發明的一個方面提供治療LMS患者的方法，其包括給予需要治療的LMS患者有效量的4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮雜?-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺或其可藥用鹽或水合物。

本發明的另一方面提供治療LMS患者的方法，其包括給予需要治療的LMS患者2.5至100毫克/劑的4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮雜?-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺或其可藥用鹽或水合物。

本發明的另一方面提供治療LMS患者的方法，其包括給予需要治療的LMS患者10至75毫克/劑的4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮雜?-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺或其可藥用鹽或水合物。

本發明的另一方面提供治療LMS患者的方法，其包括給予需要治療的LMS患者25至75毫克/劑的4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮雜?-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺或其可藥用鹽或水合物。