[發明專利]將2?甲氧基?4?(3?(4?甲氧基苯基)丙?1?烯?1?基)苯酚作為有效成分的癌的治療用藥劑學組合物

在審

• 申請號: 201680021186.6
• 申請日: 2016-04-08
• 公開（公告）號: CN107530300A
• 公開（公告）日: 2018-01-02
• 發明（設計）人: 洪鎮泰;李熙范;咸榮完;金春植;鄭憲祥
• 申請（專利權）人: 忠北大學校產學協力團
• 主分類號: A61K31/122
• 分類號: A61K31/122;A61P35/00
• 代理公司: 北京銘碩知識產權代理有限公司11286
• 代理人: 孫昌浩,李盛泉

技術領域

本發明涉及將2-甲氧基-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)苯酚(MMPP)作為有效成分的癌的治療用藥劑學組合物。

背景技術

核轉錄因子κb(NF-κB)由參與炎癥反應調節、免疫系統調節(immune modulation)、細胞凋亡(apoptosis)、細胞增殖、上皮細胞分化(epithelial differentiation)等的蛋白質家族(protein family)調節多個基因的表達，并成為細胞內的信號傳遞系統的中心軸。核轉錄因子κb(NF-κB)不僅增加炎癥、免疫反應的信號傳遞物質，而且還增加與細胞增殖、細胞凋亡、細胞周期有關的重要物質，但是，若這些核轉錄因子κb(NF-κB)活性化途徑發生調節障礙，則由于這些媒介物質持續增加，因此成與自身免疫疾病類似的狀態。并且，通過參與與細胞增殖、存活有關的基因和與血管形成、轉移有關的基因的調節，從而核轉錄因子κb(NF-κB)在致癌基因表型(oncogenic phenotype)的維持中起到重要的作用。實際上，在抗癌治療后所增加的核轉錄因子κb(NF-κB)活性通過促細胞凋亡的抑制來減少抗癌劑的治療效果，由此，核轉錄因子κb(NF-κB)的持續性的表達在腫瘤的生成和治療中起到重要的作用。據表明核轉錄因子κb(NF-κB)的活性度在上皮細胞癌、癌細胞株、淋巴瘤等中有所增加，這意味著因細胞凋亡被抑制而可增加細胞的增殖率和轉移。據悉在核轉錄因子κb(NF-κB)被活性化的腫瘤的情況下，對抗癌劑反應不佳，因為誘發多種藥劑耐性的P-糖蛋白(P-glycoprotein)被認為是由核轉錄因子κb(NF-κB)所調節的基因。與此相反，在纖維肉瘤或大腸、直腸癌細胞株中，核轉錄因子κb(NF-κB)的活性化抑制可通過創建容易發生細胞凋亡的環境來使放射治療或抗癌劑治療效果良好。核轉錄因子κb(NF-κB)的活性化通過血管內皮生長因子(VEGF)、環氧合酶-2(COX-2)和誘導型一氧化氮合酶(iNOS)來增殖血管，并通過基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase)、纖溶酶原激活劑(plasminogen activator)、肝素(heparinase)等來參與腫瘤浸潤及轉移。

另一方面，同時核轉錄因子κb(NF-κB)與信號轉導及轉錄活化因子3(STAT3)也是與炎癥性及免疫反應有關的重要的轉錄因子。信號轉導及轉錄活化因子3(signal transducer and activator of transcription3，STAT3)作為以未活性化的形態存在于細胞質(cytoplasm)內的蛋白質，具有如下作用，即，與被稱為“DNA結合因子”的組的一部分DNA堿基序列相結合，并調節將存在于DNA的遺傳信息轉移至RNA的轉錄(transcription)的過程。信號轉導及轉錄活化因子3(STAT3)的活性化借助多種生長因子(growth factors)和細胞因子(cytokines)來磷酸化信號轉導及轉錄活化因子3(STAT3)轉錄激活結構域(transactivation domain)內的酪氨酸殘基(tyrosine residue)而形成。此磷酸化信號轉導及轉錄活化因子3(p-STAT3)通過進入核(nucleus)內來誘導與驗證反應劑腫瘤形成有關的廣泛的靶基因的表達。同時，信號轉導及轉錄活化因子3(STAT3)還影響上述信號轉導及轉錄活化因子3(STAT3)及與關節炎的相關性和癌發生之前及治療。信號轉導及轉錄活化因子3(STAT3)作為調節與癌開始及促進有關的基因的唯一分子，信號轉導及轉錄活化因子3(STAT3)執行癌進展階段的第一階段。并且，上述信號轉導及轉錄活化因子3(STAT3)作為轉錄因子蛋白質，信號轉導及轉錄活化因子3(STAT3)的作用是除了治療傷口之外，與腫瘤生成相關，但是可以是通過不當發送外部信號來使健康的細胞分化，從而導致癌癥的信號轉換的活性因子。Yu H.等公開了如下內容，即，信號轉導及轉錄活化因子3(STAT3)的持續性的活性介于促進腫瘤的炎癥反應，但是一直被活性化的信號轉導及轉錄活化因子3(STAT3)和一些信號轉導及轉錄活化因子5(STAT5)在抑制抗腫瘤免疫作用的期間增加腫瘤細胞的增殖、存活及浸潤。即，起到如下作用，即，一時的炎癥信號通過核轉錄因子κb(NF-κB)、Lin28、Let-7、IL-6等的良性反饋回路，將非變形細胞轉換為癌細胞的表觀遺傳開關，但此時，被上述IL-6所活性化的信號轉導及轉錄活化因子3(STAT3)轉錄因子，通過直接活性化對同源性磷酸酶-張力蛋白(phosphatase and tensin homolog，PTEN)及腫瘤抑制因子(cylindromatosis，CYLD)腫瘤抑制因子進行抑制的微RNA-21(miR-21)、微181b-1(RNA-miR-181b-1)等的微RNA(microRNA)，來誘使導核轉錄因子κb(NF-κB)活性增加。即，擔當由上述微RNA-21(miR-21)、微181b-1(RNA-miR-181b-1)、同源性磷酸酶-張力蛋白(PTEN)、腫瘤抑制因子(CYLD)等的多個細胞因子來將炎癥連接成癌的成為表觀遺傳開關的擠出的良性反饋回路的一部分的為信號轉導及轉錄活化因子3(STAT3)。