[發明專利]用于制備雄激素受體拮抗劑及其中間體的方法

有效

• 申請號: 201680018881.7
• 申請日: 2016-04-08
• 公開（公告）號: CN107428695B
• 公開（公告）日: 2021-03-16
• 發明（設計）人: I·萊蒂寧;O·卡亞雷寧
• 申請（專利權）人: 奧賴恩公司
• 主分類號: C07D231/12
• 分類號: C07D231/12;C07D231/14;C07D405/04
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 沈曉書;黃革生

1.制備式(V)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)芐腈的方法

包括以下步驟：

a)將式(I)的1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑

與式(II)的4-溴-2-氯芐腈在60-75℃的溫度在Pd(OAc)₂、三苯膦和堿的存在下在乙腈-水溶劑中反應

形成式(III)的2-氯-4-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)芐腈

b)用催化量的HCl在甲醇溶劑中處理式(III)化合物，其中每式(III)化合物的量使用的HCl的催化量為0.05至0.2摩爾當量；

c)加入堿以中和混合物；和

d)分離式(V)化合物。

2.根據權利要求1的方法，包括以下步驟：

a)將式(I)的1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑

與式(II)的4-溴-2-氯芐腈在60-75℃的溫度在Pd(OAc)₂、三苯膦和堿的存在下在乙腈-水溶劑中反應；

b)分離乙腈相；

c)在冷卻的乙腈相中加入水；

d)分離沉淀的式(III)的2-氯-4-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)芐腈

e)用催化量的HCl在甲醇溶劑中處理式(III)化合物，其中每式(III)化合物的量使用的HCl的催化量為0.05至0.2摩爾當量；

f)加入堿以中和混合物；

g)在混合物中加入水；和

h)分離沉淀的式(V)化合物。

3.根據權利要求1或2的方法，其中步驟a)中每式(II)化合物的量使用的Pd(OAc)₂的量為0.5至2mol％。

4.根據權利要求1的方法，其中Pd(OAc)₂與三苯膦的摩爾比例為1:3。

5.根據權利要求1的方法，其中堿是碳酸鉀。

6.根據權利要求1的方法，其中步驟a)的反應溫度為70±3℃。

7.根據權利要求1的方法，其中步驟a)在氮氣流下進行。

8.根據權利要求2的方法，其中在權利要求2的步驟c)之前將堿加入至分離的乙腈相中。

9.根據權利要求8的方法，其中堿是氨水。

10.根據權利要求2的方法，其中權利要求2的步驟c)后的混合物的溫度為10-40℃。

11.根據權利要求1的方法，其中步驟a)的反應時間為1-8小時。

12.根據權利要求2的方法，其中步驟e)中每式(III)化合物的量使用的HCl的量為0.07至0.10摩爾當量。

13.根據權利要求2的方法，其中步驟e)的反應溫度為0-20℃。

14.根據權利要求2的方法，其中步驟e)的反應時間為1-8小時。

15.根據權利要求2的方法，其中步驟f)使用的堿是氨水。

16.根據權利要求2的方法，其中步驟g)后的混合物的溫度為10-20℃。

17.根據權利要求2的方法，其中步驟h)的分離在0-5℃進行。