[發(fā)明專利]抗癌治療劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680018509.6
• 申請日: 2016-04-08
• 公開（公告）號: CN107404876B
• 公開（公告）日: 2023-04-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 羅伯特·J·基希;琳達·H·馬爾卡斯
• 申請（專利權(quán)）人: 雷爾有限責(zé)任公司
• 主分類號: A61K31/27
• 分類號: A61K31/27;A61P35/00
• 代理公司: 中原信達知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11219
• 代理人: 金海霞;楊青

本文所述的發(fā)明涉及抗癌治療劑，與對可比較的非惡性細胞的細胞毒性相比，所述抗癌治療劑對表達增殖細胞核抗原的癌癥特異性同種型(caPCNA)的惡性細胞表現(xiàn)出優(yōu)先細胞毒性；包含所述治療劑的藥物組合物；以及它們在癌癥療法中的用途。

政府權(quán)利

本發(fā)明是在以下資助下做出的：由美國國防部國會指導(dǎo)性醫(yī)療研究項目乳腺癌研究項目(Congressionally?Directed?Medical?Research?Programs(CDMRP)Breast?CancerResearch?Program?of?the?Department?of?Defense)頒發(fā)的授權(quán)號為W81XWH-07-1-0707的部分政府支持；由美國國家衛(wèi)生研究所(National?Institutes?of?Health)/美國國家癌癥研究所(National?Cancer?Institute)頒發(fā)的授權(quán)號為ROl?CA?121289的部分政府支持；以及來自A.N.N.A.基金會的慷慨贊助。

美國政府具有本發(fā)明的某些權(quán)利。

技術(shù)領(lǐng)域

本文所述的發(fā)明涉及抗癌治療劑，與對可比較的非惡性細胞的細胞毒性相比，所述抗癌治療劑對表達增殖細胞核抗原的癌癥特異性同種型(caPCNA)的惡性細胞表現(xiàn)出優(yōu)先細胞毒性；包含所述治療劑的藥物組合物；以及它們在癌癥療法中的用途。

背景技術(shù)

增殖細胞核抗原(PCNA)在DNA復(fù)制、修復(fù)、染色體重組、細胞周期檢查點控制和其它細胞增殖活動的過程中起重要作用。PCNA與接頭蛋白復(fù)制因子C(RFC)結(jié)合形成作為DNA聚合酶δ和ε的對接點的移動卡夾。已經(jīng)證實了顯示出酸性和堿性等電點(pI)兩者的增殖細胞核抗原(PCNA)的不同同種型。二維聚丙烯酰胺凝膠電泳(2D?PAGE)對來自惡性與非惡性乳腺細胞(稱為非惡性PCNA或nmPCNA)和組織的PCNA的分析顯示，僅在惡性細胞中存在PCNA的酸性形式(稱為癌癥特異性PCNA或csPCNA或caPCNA，在本文中稱為caPCNA)。PCNA的這兩種形式之間的這種等電點差異似乎是由惡性細胞在翻譯后修飾PCNA多肽的能力改變所產(chǎn)生的，并且不是由PCNA基因內(nèi)的遺傳變化所引起的。

已經(jīng)顯示，僅結(jié)合于caPCNA同種型而不結(jié)合于nmPCNA同種型的抗體或肽干擾細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，從而使癌癥的增殖潛能降低。參見例如WO?2006/116631和WO2007098/415。

此外，還已知PCNA與其它因子(如FEN-1、DNA連接酶和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶)相互作用。此外，還顯示，PCNA是多個DNA修復(fù)路徑中的必要參與者。與蛋白質(zhì)如錯配識別蛋白MSH2和核苷酸切除修復(fù)核酸內(nèi)切酶XPG的相互作用已使PCNA牽涉到與DNA合成不同的過程中。與多種搭配物的相互作用一般依賴于使PCNA能夠以有序并且能量有利的方式選擇性互相作用的機制。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明源自如下小分子治療劑的發(fā)現(xiàn)：與對可比較的非惡性細胞的細胞毒性相比，所述治療劑對表達增殖細胞核抗原的癌癥特異性同種型(caPCNA)的惡性細胞表現(xiàn)出優(yōu)先細胞毒性，參見例如美國公開第2013/034523號(以全文引用的方式并入本文中)。在不受理論限制的情況下并且如下所述，相信這些小分子治療劑通過抑制涉及caPCNA的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的特異性結(jié)合模式來發(fā)揮其作用。與caPCNA對接后，這些分子減少或阻止caPCNA與其天然結(jié)合性搭配物組相互作用。這種對結(jié)合性搭配物相互作用的破壞導(dǎo)致需要caPCNA和其結(jié)合性搭配物兩者的特定細胞功能(例如DNA復(fù)制和DNA修復(fù))的抑制。參見，例如圖1。