[發明專利]治療免疫疾病、炎性疾病或癌癥的7-(嗎啉-4-基)吡唑并[1，5-A]嘧啶衍生物

有效

• 申請號: 201680017259.4
• 申請日: 2016-03-30
• 公開（公告）號: CN107743489B
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發明（設計）人: 芭芭拉·迪梅克;馬克新·扎戈茲達;馬切伊·維克佐雷克;克日什托夫·杜比爾;阿萊克桑德拉·施坦查克;達莉亞·茲扎里克;巴威爾·古內爾卡;馬里奧拉·塞庫拉爾;馬切伊·達滋阿克汗
• 申請（專利權）人: 賽隆制藥股份公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/5377;A61P37/02;A61P29/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

通式(I)的化合物，其中Y表示?CH₂?或?CO?；R¹選自A1、A2和A3；R²表示二氧代硫代嗎啉基部分B1、哌嗪基部分B2、氮雜環丁烷基部分B3或哌啶基部分B4；R³選自H、鹵素和C1?C4烷基；R⁴選自C1?C4烷基、C3?C4?環烷基、被C1?C4烷氧基取代的C1?C4烷基，和CHF₂；以及其藥物可接受的鹽。包含所述化合物的藥物組合物，以及它們在治療免疫系統疾病、炎性疾病和癌癥中的用途。

本發明涉及新穎的7-(嗎啉-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物、含有該衍生物的藥物組合物、以及它們作為藥物的用途。7-(嗎啉-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物表現出抑制PI3激酶活性的能力，并且發現可以用作藥物，特別是用于治療免疫系統疾病、炎性疾病和癌癥的藥物。

激酶的PI3家族負責以負責調節細胞存活、分化和遷移過程的重要信號途徑之一進行的信號轉導。這些激酶也負責調節免疫系統功能。 PI3K途徑的異常激活已在腫瘤疾病(例如慢性淋巴細胞白血病或非霍奇金淋巴瘤)以及具有潛在的炎性過程的疾病(例如類風濕性關節炎或哮喘)中得到證實。

活性的激酶PI3由催化亞基和調節亞基組成。激酶的PI3K I型家族包括四種調節亞基：PI3K-α、PI3K-β、PI3K-γ和PI3K-δ。在所有組織中表達了同種型α和同種型β，并且它們在胚發育階段的失活是致命的。同種型γ和同種型δ的表達受限于造血系(hematopoietic line)；它們的失活是非致命的，但是導致發育生物體中出現免疫缺陷綜合征。

脂質激酶PI3催化經由磷脂酰肌醇-3-磷酸酯(PIP)和磷脂酰肌醇 3，4-二磷酸酯中間體的磷脂酰肌醇磷酸化的磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸酯(PIP₃)的產生。位于細胞膜的磷脂PIP₃是AKT蛋白的結合位點，其磷酸化程度反映了PI3K途徑的活性。

因此，PI3K的抑制是引人注目的治療多種疾病的機制，其中細胞中AKT蛋白的磷酸化水平可發揮作用。

因為PI3Kα和PI3Kβ在廣泛的組織中表達，以及它們在胚發育中的作用，非選擇性的PI3K抑制劑可能具有受限的耐受性和高的毒性。

因此，需要表現出期望活性且引起不良副作用的能力受限的選擇性PI3K抑制劑、特別是PI3Kδ抑制劑。

現有技術中公開了各種脂質激酶PI3抑制劑。

WO2010136491和WO2010138589公開了雙環吲哚并嘧啶化合物，其表現出激酶PI3抑制活性，并且適用于治療諸如炎性病癥和免疫性病癥以及癌癥的疾病。

WO201110142公開了嗎啉基取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶化合物，其表現出激酶PI3抑制活性，并且適用于治療諸如炎性病癥和免疫性病癥以及癌癥的疾病。

本發明的目標是提供新穎的化合物，即在炎性和免疫性的疾病和病癥以及癌癥的治療中具有潛在效用，表現出靶向特定PI3K同種型、特別是PI3Kδ的選擇性活性的PI3K抑制劑。

圖1顯示了本發明的實施例4和實施例5的化合物在不同濃度下對PI3Kδ激酶的抑制作用以及AKT蛋白質磷酸化水平。

圖2顯示了本發明的實施例4、8和11的化合物在不同濃度下對 PI3Kδ激酶的抑制作用以及AKT蛋白質磷酸化水平。

圖3顯示了本發明的實施例8和實施例50的化合物在不同濃度下對PI3Kδ激酶的抑制作用以及AKT蛋白質磷酸化水平。

圖4顯示了本發明的實施例8和實施例11的化合物在不同濃度下對PI3Kγ激酶的抑制作用以及AKT蛋白質磷酸化水平。

本發明涉及通式(I)的化合物