[發明專利]來那替尼馬來酸鹽的新晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201680014229.8
• 申請日: 2016-01-08
• 公開（公告）號: CN107428727B
• 公開（公告）日: 2021-04-27
• 發明（設計）人: 陳敏華;張炎鋒;刁小娟;張曉宇
• 申請（專利權）人: 蘇州晶云藥物科技股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4709;A61P35/00
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本發明涉及來那替尼馬來酸鹽的新晶型及其制備方法。本發明的式(Ⅰ)化合物的馬來酸鹽的新晶型，具有溶解度高、良好的穩定性、工藝可開發和易處理性等有利性能，且制備方法簡單，成本低廉，對未來該藥物的優化和開發具有重要價值。

技術領域

本發明涉及化學醫藥領域，特別是涉及(2E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的馬來酸鹽新晶型及其制備方法。

背景技術

來那替尼(Neratinib)是由美國輝瑞(Pfizer)制藥旗下惠氏(wyeth)制藥公司研發，后由彪馬生物技術公司(Puma)從輝瑞獲得開發許可的抗乳腺癌藥物，是一種口服、不可逆、泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制ErbB1和ErbB2絡氨酸激酶活性。來那替尼的化學名稱為(2E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，其結構如式(Ⅰ)所示：

目前，專利CN101918390B公開了式(Ⅰ)化合物的多種鹽，包括其馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫酸鹽和檸檬酸鹽。專利中評價了多種鹽的物化性質，其中馬來酸鹽表現出了最佳的物化性質。但專利CN101918390B僅公開了馬來酸鹽的三種晶型，其中晶型III是部分水合物(包括晶型I和晶型II的混晶)；晶型I是無水物，但其在空氣中易吸水轉化為晶型II，不利于長期儲存。僅晶型II是可用于工業生產的晶型。

因此有必要進一步開發出穩定性好，且比專利CN101918390B中馬來酸鹽晶型II溶解度更高的晶型。

本發明經研究，進一步開發出了穩定性好、溶解度高、引濕性低、適合儲存和工業化生產的新的馬來酸鹽的晶型，為后續藥物開發提供了更多更好的選擇，從而滿足藥物的后續開發需要。

發明內容

本發明提供了式(Ⅰ)化合物的馬來酸鹽的三種新晶型及其制備方法。本發明提供的馬來酸鹽新晶型適于藥物研究和工業化生產。

本發明的一個目的是提供式(Ⅰ)化合物馬來酸鹽的一種新晶型，本發明中命名為晶型A。

本發明提供的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為6.9°±0.2°、13.9°±0.2°、22.5°±0.2°處具有特征峰。

更進一步的，本發明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為5.1°±0.2°、11.4°±0.2°、18.3°±0.2°中的一處或兩處或三處具有特征峰；優選的本發明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為5.1°±0.2°、11.4°±0.2°、18.3°±0.2°處具有特征峰。

更進一步的，本發明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為13.2°±0.2°、15.2°±0.2°、21.6°±0.2°中的一處或兩處或三處具有特征峰；優選的本發明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為13.2°±0.2°、15.2°±0.2°、21.6°±0.2°處具有特征峰。

更進一步的，本發明提供的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖1所示。

本發明提供的晶型A，其特征在于，當進行差示掃描量熱分析時，在加熱至149℃附近開始出現吸熱峰，其差示掃描量熱分析圖基本如圖2所示。

本發明提供的晶型A，其特征在于，當進行熱重分析時，在加熱至120℃時，具有約1.3％的重量損失梯度，其熱重分析圖基本如圖3所示。

本發明提供的晶型A，其特征在于，晶型A是無水物。

更進一步的，本發明的晶型A，其特征在于，所述馬來酸鹽是三馬來酸鹽。