[發明專利]包含POH衍生物的藥物組合物

在審

• 申請號: 201680014087.5
• 申請日: 2016-01-12
• 公開（公告）號: CN107427588A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發明（設計）人: T.陳;D.萊文;S.普帕利
• 申請（專利權）人: NeOnc技術股份有限公司
• 主分類號: A61K47/55
• 分類號: A61K47/55;A61P35/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所11105
• 代理人: 劉國軍

相關申請的交叉引用

本申請是要求保護2015年1月13日提交的美國申請第14/595,865號的優先權的國際申請，其是2014年8月8日提交的美國申請第14/455,293號的部份繼續申請，后者是2012年8月3日提交的美國申請第13/566,731號的繼續申請，現為2014年12月23日頒布的美國專利第8,916,545號，所述專利是2011年8月26日提交的國際申請第PCT/US2011/049392號的繼續申請，所述國際申請要求2010年8月27日提交的美國臨時申請第61/377,747號和2011年4月4日提交的美國臨時申請第61/471,402號的優先權。

發明領域

本發明涉及POH衍生物。本發明還涉及使用POH衍生物如POH氨基甲酸酯治療疾病諸如癌癥的方法。

發明背景

惡性神經膠質瘤，中樞神經系統(CNS)癌癥最常見的形式，目前被認為是基本上不能治愈的。在各種惡性神經膠質瘤中，間變性星形細胞瘤(III期)和多形性成膠質細胞瘤(GBM；IV期)具有特別差的預后，這是由于它們的侵襲性生長和對目前可用治療的抗性。對惡性神經膠質瘤的現行標準化護理由外科手術、電離輻射和化療組成。盡管醫學上有最新的進展，但過去50年在對惡性神經膠質瘤的預后上尚未見任何顯著改善。Wen等人，Malignant gliomas in adults.New England J Med.359:492-507,2008。Stupp等人，Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma.New England J Med.352:987-996,2005。

另外，初始反應良好的腫瘤的獲得性抗性和不希望的副作用是經常阻礙使用化學治療劑長期治療的其它問題。因此，已經制備了化學治療劑的各種類似物以努力克服這些問題。類似物包括新型治療劑，其為至少兩種現有治療劑的雜合分子。例如，順鉑(cisplatin)已與具有細胞毒性共藥(codrug)的Pt-(II)復合物綴合，或與生物活性穿梭組分如卟啉(porphyrin)、膽汁酸、激素或加速跨膜輸送或細胞內藥物積聚的調節劑綴合。對一組人腫瘤細胞系測試經萜烯醇酯化的(6-氨基甲基煙酸酯)二氯化鉑(II)復合物。這些復合物中的萜烯基部分似乎完成了跨膜穿梭功能并且增加這些綴合物攝取進入各個腫瘤細胞系中的速率和程度。Schobert等人，Monoterpenes as Drug Shuttles:Cytotoxic(6-minomethylnicotinate)dichloridoplatinum(II)Complexes with Potential To Overcome Cisplatin Resistance.J.Med.Chem.2007,50,1288-1293。

紫蘇醇(POH)，一種天然存在的單萜，已經被認為是抗多種癌癥的有效藥劑，包括CNS癌癥、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、黑素瘤和結腸癌。Gould,M.Cancer chemoprevention and therapy by monoterpenes.Environ Health Perspect.1997年6月；105(增刊4):977–979。已經制備了含有紫蘇醇和類視黃醇兩者的雜合分子以增加誘導細胞凋亡的活性。Das等人Design and synthesis of potential new apoptosis agents:hybrid compounds containing perillyl alcohol and new constrained retinoids.Tetrahedron Letters 2010,51,1462–1466。

仍然需要制備包括與其它治療劑綴合的紫蘇醇的紫蘇醇衍生物，綴合并且將這種物質用于治療癌癥，如惡性神經膠質瘤，以及其它腦部病癥如帕金森氏病和阿爾茨海默氏病。紫蘇醇衍生物可以單獨施用或與包括放射、標準化療和外科手術的其它治療方法組合施用輻射。所述施用也可以通過包括鼻內、經口、用于肺部遞送的口腔氣管和經皮的各種途徑。

發明概述