[發明專利]作為長效DPP-IV抑制劑的取代的氨基六元飽和雜脂環類

有效

• 申請號: 201680009635.5
• 申請日: 2016-02-04
• 公開（公告）號: CN107250137B
• 公開（公告）日: 2019-08-16
• 發明（設計）人: 許新合;沈宇;校登明;羅鴻;彭勇;韓永信;張愛明;楊玲
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業集團股份有限公司;首藥控股（北京）有限公司;連云港潤眾制藥有限公司
• 主分類號: C07D513/14
• 分類號: C07D513/14;C07D487/04;C07D495/04;C07D405/04;A61K31/542;A61K31/4162;A61K31/407;A61K31/4035;A61P5/50;A61P3/10
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本申請涉及作為長效的DPP?IV抑制劑的通式I所示的取代的氨基六元飽和雜脂環類、其制備方法、其藥物組合物及其在治療和/或預防受益于DPP?IV抑制的疾病和病癥中的用途。

技術領域

本申請涉及新的具有二肽基砐酶-IV(DPP-IV)長效抑制活性的氨基六元飽和雜脂環衍生物、其制備方法、其藥物組合物，及其在治療受益于DPP-IV抑制的疾病和病癥中的作途。

背景技術

二肽基肽酶IV(DPP-IV)是一種絲氨酸蛋白酶，能迅速將肽鏈的N端為脯氨酸或丙氨酸的蛋白質裂解，負責體內某些內源性肽(如GLP-1和GIP)的代謝性裂解，并已經證明有體外對抗多種其它肽(如GHRH、NPY、G LP-2和VIP)的蛋白分解活性。由于DPP-IV的降解，體內GLP-1、GIP迅速失活，因此抑制DPP-IV的活性可以大大延長體內的GLP-1和GIP生理活性的持續時間，從而間接調控胰島素的分泌，最終起到控制血糖的作用。

DPP-IV抑制劑作為一種新型的糖尿病治療手段，具有葡萄糖依賴性的刺激胰島素分泌的作用，在控制血糖過程中不易發生低血糖的副作用，還具有保留胰島β細胞功能等特點；胃腸道反應少，耐受性好；可以口服給藥而不需注射給藥；與現有的口服降糖藥療效相當。

基于以上特點，DPP-IV抑制劑可用于預防和/或治療由DPP-IV介導的疾病和病癥，如糖尿病和肥胖等，尤其是II型糖尿病。

目前已有sitagliptin，vildagliptin，saxagliptin，linagliptin，alogliptin，anagliptin，gemigliptin，teneligliptin等八個DPP-IV抑制劑成功上市，在II/III期臨床研究階段的有五個DPP-IV抑制劑，以及還有更多的DPP-IV抑制劑處于I期臨床階段和臨床前研究階段。

由于糖尿病性于慢性疾病，患者需要終生用藥，因此用藥的便利性對患者能否堅持治療有著直接影響。因此，依然亟需新的DPP-IV抑制劑，特別是長效的DPP-IV抑制劑。

發明內容

一方面，本申請提供了通式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中，

A環選自6元芳基或含有1-2個選自N、O或S原子的5-6元雜芳基；

X選自O或CH₂，Y選自N或CH，并且當X為CH₂時，Y不為CH；

R₁、R₂和R₃分別獨立地選自H、C_1-3烷基、-NH₂或-OH；

每個R₄獨立地選自鹵素、-NH₂、-OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯氧基或芐氧基；

每個R₅獨立地選自C_1-6烷基、鹵素、-CN、-OH、-COOR₆、-NHR₇或-SO₂R₈，或者兩個R₅基團與和它們相連接的A環原子一起組成5-7元環；

R₆選自H或C_1-6烷基；

R₇選自H、C_1-6烷基或-SO₂R₈；

每個R₈獨立地選自-OH、-NH₂、C_1-6烷基或C_3-6環烷基；