[發明專利]預防或治療慢性骨髓性白血病的藥物組合物及使用其的方法

有效

• 申請號: 201680008966.7
• 申請日: 2016-01-21
• 公開（公告）號: CN107257685B
• 公開（公告）日: 2021-01-05
• 發明（設計）人: 河一湖;仲一仁;李理榮
• 申請（專利權）人: 株式會社麥迪帕克特
• 主分類號: A61K31/444
• 分類號: A61K31/444;A61K31/506;A61K31/496;A61K31/5025;A61P35/02
• 代理公司: 北京市中倫律師事務所 11410
• 代理人: 石寶忠

提供用于預防或治療慢性骨髓性白血病的藥物組合物和用其預防或治療慢性骨髓性白血病的方法，從而有效地應用于預防或治療慢性骨髓性白血病。

技術領域

本公開涉及一種用于預防或治療慢性骨髓性白血病的藥物組合物以及使用該組合物預防或治療慢性骨髓性白血病的方法。

背景技術

慢性骨髓性白血病(CML)是由造血干細胞的克隆物的異常擴增引起的異常骨髓增生性疾病。CML由通過染色體9和染色體22(t(9；22)(q34；q11))之間的易位產生的費城染色體引起。這種染色體易位導致染色體9上的ABL基因和染色體22上的BCR基因之間的融合，并且該BCR-ABL融合基因產生具有異常酪氨酸激酶活性的BCR-ABL融合蛋白。BCR-ABL酪氨酸激酶誘導異常細胞分裂。近來，CML患者在TKI治療后出現酪氨酸激酶抑制劑(TKI)不敏感性CML問題。由于TKI僅靶向主動分裂的CML細胞，因此其沒有消除靜息CML干細胞。因此，為了CML的根本治療，需要殺死CML干細胞以及CML細胞。

轉化生長因子(TGF)-β是調節細胞增殖和分化、傷口愈合、細胞外基質產生等的細胞因子。TGF-β家族屬于TGF-β超家族，該TGF-β超家族包括激活素、抑制素、骨形態發生蛋白和抗繆勒氏激素。各種癌癥晚期腫瘤內的腫瘤細胞和基質細胞通常過表達TGF-β。TGF-β會引起刺激血管生成和細胞運動性、抑制免疫系統、并增加腫瘤細胞與細胞外基質的相互作用。TGF-β受體是絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，分為TGF-β受體1、TGF-β受體2和TGF-β受體3。其中，TGF-β受體1也稱為激活素A受體II型樣激酶(ALK5)。

因此，為了有效預防或治療CML，需要能夠有效抑制酪氨酸激酶和TGF-β信號通路的藥物組合物。

發明內容

問題的解決方案

提供用于預防或治療慢性骨髓性白血病的藥物組合物，該組合物包括具有TGF-β信號通路抑制活性的化合物和酪氨酸激酶抑制劑。

提供用于預防或治療慢性骨髓性白血病的方法，該方法包括向受試者給藥具有TGF-β信號通路抑制活性的化合物和酪氨酸激酶抑制劑。

發明的有益效果

根據一方面的用于預防或治療慢性骨髓性白血病的藥物組合物和使用其預防或治療慢性骨髓性白血病的方法可以用于有效地預防或治療慢性骨髓性白血病。

附圖說明

從以下結合附圖對實施方式的描述中，這些和/或其他方面將變得顯而易見并且更容易理解，其中：

圖1是示出在伊馬替尼、尼羅替尼、達沙替尼、帕納替尼或TEW-7197單獨或其組合存在下培養的LT-CML干細胞的集落形成的圖。

圖2A是示出根據給藥的感染TT-CML的小鼠的存活率(％)的圖，圖2B是示出在多西環素治療結束后感染tg-CML的小鼠隨時間的存活率(％)的圖，圖2C是示出根據藥物給藥的感染TKI抗性T315I TT-CML的小鼠的存活率(％)的圖；

圖3A至圖3C分別是示出給藥了藥物的感染TT-CML的小鼠的外周血中的白細胞數的圖、其脾臟照片和示出其脾臟重量的圖。圖3D是示出給藥了TEW-7197的感染TT-CML的小鼠的外周血中的總GFP/BCR-ABL⁺細胞中的T細胞、B細胞和骨髓細胞的百分比(％)的圖；

圖4A是給藥了藥物的感染TT-CML的小鼠中的GFP/BCR-ABL⁺KLS⁺細胞(粗線框)和KLS^-細胞(虛線框)的流式細胞術結果。圖4B是示出GFP⁺-CML細胞中CML KLS^-細胞的百分比(％)的圖，圖4C是示出GFP⁺-CML細胞中CML KLS⁺細胞的百分比(％)的圖；