[發明專利]治療和/或預防慢性阻塞性肺病的新組合物和方法

有效

• 申請號: 201680008472.9
• 申請日: 2016-01-28
• 公開（公告）號: CN107405405B
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 帕特里克·伯杰;伊莎貝爾·杜賓;皮爾-奧利弗·吉羅代
• 申請（專利權）人: 波爾多大學;國立健康與醫學研究所;波爾多大學治療中心
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/395;A61K31/198;A61K31/496;A61P11/00
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 吳樹山

本發明涉及一種用于治療和/或預防慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性阻塞性肺病的急性惡化(AECOPD)的新型組合物或使用方法。

發明領域

本發明涉及用于預防和/或治療慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性阻塞性肺病的急性惡化(AECOPD)的新型組合物和方法。

發明背景

COPD是影響世界上超過2億人的非常常見的氣道疾病。它目前是第四種主要死亡原因，但是死亡率在2020年可能達到第三種死亡原因。它的特征在于通常是進行性的并且與氣道和肺中對有毒顆粒或氣體的增強的慢性炎癥應答相關聯的持續氣流受限。COPD的主要危險因素是煙草吸用。所述疾病的特征在于慢性支氣管炎癥和遠側氣道重塑，并且具體地是支氣管和支氣管周圍纖維化，從而引發持續的氣流受限。

惡化和并發癥導致個體患者的整體嚴重性。存在COPD患者中可見的導致氣流減少的多種解剖病灶。這些解剖病灶包括粘性分泌物的積累、支氣管周圍纖維化、小氣道縮小和肺泡壁破壞，所述肺泡壁破壞是肺氣腫的定義性特征。COPD的慢性病程也頻繁地被急性惡化(AECOPD)加劇，所述急性惡化最經常地與病毒或細菌感染有關。這些AECOPD與嗜中性粒細胞炎癥和有時嗜酸性粒細胞炎癥的爆發相關聯。AECOPD在超過3年的時間段內影響將近80％的COPD患者，并且惡化的頻率主要與先前惡化的存在有關。

AECOPD引起大量的醫療護理成本，這尤其與住院治療有關。AECOPD極大地影響生活品質并且在疾病的加劇中起作用：肺功能在具有頻繁惡化的患者中下降地更快，這增加死亡的風險。具體地，據報道在由于AECOPD而允許住院的COPD患者中具有高死亡率，并且死亡率在隨后4年內達到45％。嚴重的AECOPD被認為是死亡率的獨立預后因素。然而，這些后來的發現的機制仍然是完全未知的。

當前藥理學治療針對病癥和生活品質起作用，但是不改善疾病的死亡率或自然歷史，其中后者的特征在于肺功能的更快下降。

目前為止還未研究纖維細胞在AECOPD期間和在AECOPD之后的募集，并且關于調節纖維細胞的作用和隨后對疾病進展的影響知道的也很少。申請人研究了在COPD惡化期間患者的外周血纖維細胞的募集和遷移，并且了解了對于開發關于此概念的新療法的需要。具體地，申請人指出表達CXCR4、CCR3和CCR2(CXCL12、CCL11、CCL7、CCL13和CCL2的趨化因子受體)的纖維細胞在AECOPD期間在患者中顯著增加，并且這些特定纖維細胞與死亡率和低肺功能高度相關。通過指出CCR2/CCL2、CCR2/CCL7、CCR2/CCL13、CXCR4/CXCL12和/或CCR3/CCL11受體/配體對的拮抗劑適用于經由在AECOPD期間預防患者的纖維細胞募集/遷移來治療和/或預防COPD和AECOPD，申請人成功地鑒定了用于治療和/或預防COPD和AECOPD的新型藥物發現途徑和新藥物。

發明內容

本發明因此提供一種用于在預防和/或治療COPD和AECOPD的方法中使用的組合物，所述組合物包含治療有效量的趨化因子受體CXCR4、CCR2和/或CCR3、其變體和/或同種型、配體的至少一種拮抗劑或抑制劑、它們的變體和/或同種型。CCR2/CCL2、CCR2/CCL7、CCR2/CCL13、CXCR4/CXCL12和/或CCR3/CCL11受體/配體對的拮抗劑可選自小有機或合成分子、自然產物、肽、蛋白質、肽模擬物、多克隆或單克隆抗體、抗體片段、核酸試劑，例如RNAi、siRNA、shRNA、反義物、核酶或DNA酶。

本發明還涉及一種治療和/或預防COPD和/或AECOPD的方法，并且涉及一種在患有COPD或AECOPD或者具有患COPD或AECOPD的風險的受試者中抑制由CCR2和/或CCR3和/或CXCR4介導和/或調節的纖維細胞募集和遷移的方法，其包括向受試者施用治療有效量的CCR2/CCL2、CCR2/CCL7、CCR2/CCL13、CXCR4/CXCL12和/或CCR3/CCL11受體/配體對的至少一種拮抗劑、其變體和/或同種型。