[發(fā)明專利]使用細(xì)小病毒聯(lián)合貝伐單抗的癌癥治療

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680008333.6
• 申請日: 2016-02-10
• 公開（公告）號: CN107405400B
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 卡斯滕·格雷特尼基;珍·羅梅拉爾;沃爾夫?qū)ぞS克;安特耶·維克;邁克爾·達(dá)姆
• 申請（專利權(quán)）人: 德國癌癥研究中心;海德堡呂布萊希特－卡爾斯大學(xué)
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61P35/00;A61K35/768
• 代理公司: 北京路浩知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 王朋飛;張晶

本發(fā)明描述了包含(a)細(xì)小病毒和(b)貝伐單抗的藥物組合物，以及所述組合物用于治療癌癥例如實(shí)體瘤的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含(a)細(xì)小病毒H-1與(b)貝伐單抗的組合的藥物組合物以及該組合用于治療癌癥例如實(shí)體瘤的用途。

背景技術(shù)

癌癥是全球第二大死因。據(jù)估計(jì)，一半的男性和三分之一的女性在其壽命期間將被診斷為患有某種形式的癌癥。此外，由于癌癥主要是老齡化疾病，并且由于老年人人數(shù)的增加，從2007年到2030年世界范圍內(nèi)的癌癥死亡人數(shù)預(yù)計(jì)將增加約45％(從790萬至1150萬死亡數(shù))(世衛(wèi)組織估計(jì)，2008年)。癌癥也是最昂貴的疾病。國家癌癥研究所的最新估計(jì)顯示，2007年美國癌癥的總體經(jīng)濟(jì)成本為2268億美元，并且預(yù)計(jì)這一巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)在未來二十年內(nèi)將進(jìn)一步增長，除非更有效的預(yù)防性干預(yù)措施、早期發(fā)現(xiàn)和更有效的治療得到發(fā)展。盡管在許多形式的癌癥的預(yù)防、檢測、診斷和治療方面取得了重大進(jìn)展，這從過去三十年內(nèi)美國和歐洲的5年癌癥存活率的百分比增長得到證實(shí)，但是一些腫瘤類型，如胰腺癌、肝癌、肺癌、腦癌仍然缺乏有效治療，需要開發(fā)新的治療方案。利用癌癥特異性的缺陷殺死癌細(xì)胞同時保留正常細(xì)胞的溶瘤病毒正迅速成為對抗癌癥的有前途的工具(Breitbach etal,2011；Russell et al,2012)。目前，不少于十二種不同的溶瘤病毒正在針對各種惡性腫瘤進(jìn)行I-III期臨床試驗(yàn)(Russell et al,2012)，這些溶瘤病毒可單獨(dú)使用或與其他抗癌劑組合使用。其中，目前溶瘤大鼠細(xì)小病毒H-1PV在復(fù)發(fā)性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)患者的I/IIa期臨床試驗(yàn)中被評估為具有安全性和初期體征療效(Geletneky et al,2012)。

H-1PV是一個小的(直徑約25nm)無包膜的二十面體顆粒，其含有5.1kb長的單鏈DNA基因組(CotmoreTattersall,2007)。H-1PV的基因組結(jié)構(gòu)由在兩個啟動子(P4早期啟動子和P38晚期啟動子)控制下的兩個轉(zhuǎn)錄單元組成。P4調(diào)節(jié)編碼非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白(NS1和NS2)的基因的表達(dá)，P38調(diào)節(jié)編碼衣殼(VP)蛋白(VP1、VP2和VP3)的基因的表達(dá)(CotmoreTattersall,2007)。該病毒優(yōu)先在快速分裂的癌細(xì)胞中繁殖。這種腫瘤選擇性不是基于病毒被癌細(xì)胞更好地?cái)z取，而是由于癌細(xì)胞過度表達(dá)因素，例如病毒DNA復(fù)制所需的細(xì)胞周期蛋白A、E2F或CREB/ATF。此外，癌細(xì)胞通常缺乏有效的抗病毒免疫應(yīng)答能力，這有利于病毒的繁殖(Nuesch et al,2012)。已知該病毒能激活多種細(xì)胞死亡途徑。根據(jù)細(xì)胞類型和生長條件，H-1PV可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(Hristov et al,2010；Ohshima et al,1998；Rayet et al,1998；和Ueno et al,2001)、壞死(Ran et al,1999)或組織蛋白酶B依賴性細(xì)胞死亡(DiPiazza et al,2007)。即使在對TRAIL(腫瘤壞死因子相關(guān)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)配體)和順鉑具有抗藥性的癌細(xì)胞中以及即使當(dāng)Bcl-2過表達(dá)時，病毒也能夠誘導(dǎo)瘤細(xì)胞溶解(di Piazza etal.,2007)。后一個結(jié)果表明Bcl-2不是細(xì)小病毒細(xì)胞毒性的負(fù)調(diào)節(jié)劑。最近已經(jīng)描述了使用細(xì)小病毒及其與化療或HDAC抑制劑的組合的癌癥治療(WO 2009/083232 A1；和WO 2011/113600A1)。

主要非結(jié)構(gòu)蛋白NS1是病毒DNA復(fù)制、病毒基因表達(dá)和細(xì)胞毒性的主要調(diào)節(jié)劑。單獨(dú)的NS1表達(dá)，類似于整個病毒，其足以通過活性氧物質(zhì)的累積和DNA損傷來誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞溶解(Hristov et al,2010)。作為其溶瘤活性的結(jié)果，已經(jīng)證明該病毒具有腫瘤抑制特性，該特性在許多動物模型中得到證明，這為推動針對GBM的臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)(Geletneky et al,2012)。