[發(fā)明專利]針對TAU的抗體和其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680008086.X
• 申請日: 2016-02-18
• 公開（公告）號: CN107207588B
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: A.阿爾瓦拉多;D.德里弗;M.L.哈雅詩;呂繼蓉
• 申請（專利權(quán)）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07K16/18
• 分類號: C07K16/18;C12N15/13;C12N5/10;A61K39/395;A61P25/28
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 翟建偉;李炳愛

針對人類tau聚集體的單克隆抗體、包含此類tau抗體的組合物，和使用此類tau抗體治療神經(jīng)退行性疾病(包括阿爾茲海默氏病、進(jìn)行性核上性麻痹和匹克氏病)的方法。

本發(fā)明處于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中。具體而言，本發(fā)明涉及針對tau的抗體、包含此類tau抗體的組合物和使用此類tau抗體治療神經(jīng)退行性疾病(包括阿爾茲海默氏病(AD)、進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)和匹克氏病(PD))的方法。

Tau是促進(jìn)微管組裝和穩(wěn)定性的軸突微管結(jié)合蛋白。AD和PSP是神經(jīng)退行性疾病，其病理上特征在于異常tau聚集。更具體而言，據(jù)信在AD和PSP中過度磷酸化的tau促進(jìn)不溶性tau原纖維聚集，導(dǎo)致微管去穩(wěn)定和神經(jīng)元毒性。細(xì)胞培養(yǎng)和鼠模型研究已顯示，tau聚集體跨越神經(jīng)元突觸連接而擴(kuò)展且隔離單體(天然或非聚集)tau，從而誘導(dǎo)tau聚集體形成。在神經(jīng)退行性疾病諸如AD和PSP中的tau聚集和累積的神經(jīng)解剖學(xué)進(jìn)展表明，tau原纖維聚集沿神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)傳播，最后導(dǎo)致微管去穩(wěn)定且最后導(dǎo)致神經(jīng)元功能局部受損。

tau聚集的密度和神經(jīng)解剖學(xué)定位與AD和PSP神經(jīng)病學(xué)癥狀和疾病進(jìn)展強(qiáng)烈相關(guān)。例如，在AD中，tau形成神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)，其傾向于依次從橫嗅(transentorhinal)區(qū)至邊緣區(qū)，至新皮質(zhì)區(qū)發(fā)展，且其與癡呆癥的嚴(yán)重程度和神經(jīng)元損失的程度相關(guān)。在PSP中，tau聚集可見于皮質(zhì)下區(qū)和皮質(zhì)區(qū)內(nèi)的神經(jīng)元、星狀膠質(zhì)細(xì)胞和寡樹突膠質(zhì)細(xì)胞中，且已顯示聚集的tau的密度與神經(jīng)元損失的嚴(yán)重程度相關(guān)。

針對tau的抗體是已知的。例如，美國專利號8,926,974和國際公開號WO2011/026031、WO2012/049570和WO2013/050567公開針對tau的抗體和tau抗體用于治療神經(jīng)退行性疾病諸如AD的用途。然而，迄今為止仍沒有批準(zhǔn)用于治療用途的靶向tau的抗體且目前尚無批準(zhǔn)用于AD或PSP的疾病改變療法。因此，仍需要替代性tau抗體。具體而言，仍需要特異性結(jié)合tau聚集體且減少tau聚集體形成、NFT形成和神經(jīng)元損失的傳播的替代性tau抗體。優(yōu)選地，此類tau抗體也具有良好物理化學(xué)性質(zhì)以有助于開發(fā)、制造和/或配制。

本發(fā)明提供結(jié)合人類tau的單克隆抗體且其包含輕鏈可變區(qū)(LCVR)和重鏈可變區(qū)(HCVR)，其中LCVR包含互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)LCDR1、LCDR2和LCDR3且HCVR包含CDR HCDR1、HCDR2和HCDR3。根據(jù)本發(fā)明的具體實施方案，LCDR1的氨基酸序列由SEQ ID NO.3給出，LCDR2的氨基酸序列由SEQ ID NO.4給出，LCDR3的氨基酸序列由SEQ ID NO.5給出，HCDR1的氨基酸序列由SEQ ID NO.6給出，HCDR2的氨基酸序列由SEQ ID NO.7給出且HCDR3的氨基酸序列由SEQ ID NO.8給出。在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合人類tau的單克隆抗體，其包含LCVR和HCVR，其中LCVR的氨基酸序列由SEQ ID NO.9給出且HCVR的氨基酸序列由SEQ ID NO.10給出。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合人類tau的單克隆抗體，其包含輕鏈(LC)和重鏈(HC)，其中LC的氨基酸序列由SEQ ID NO.1給出且HC的氨基酸序列由SEQ ID NO.2給出。

本發(fā)明提供結(jié)合人類tau的單克隆抗體。在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合人類tau的構(gòu)象表位的單克隆抗體。在一個具體實施方案中，人類tau的構(gòu)象表位包括人類tau的氨基酸殘基7-9和312-322，其中人類tau的氨基酸序列由SEQ ID NO.13給出。

本發(fā)明進(jìn)一步提供包含本發(fā)明的單克隆抗體和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。此外，本發(fā)明提供治療AD、PSP或PD的方法，其包括向有需要的患者施用本發(fā)明的藥物組合物。

另外，本發(fā)明提供治療神經(jīng)退行性疾病的方法。更具體而言，本發(fā)明提供治療AD、PSP或PD的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的本發(fā)明單克隆抗體。

本發(fā)明還提供本發(fā)明單克隆抗體，其用于療法中。更具體而言，本發(fā)明還提供本發(fā)明單克隆抗體，用于治療AD、PSP或PD。