[發(fā)明專利]用于制備他汀前體的改進(jìn)的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680006784.6
• 申請日: 2016-01-22
• 公開（公告）號: CN107428703B
• 公開（公告）日: 2021-01-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: B·德蘭格;K·H·M·貝西姆賓德;D·海姆斯凱爾克
• 申請（專利權(quán)）人: 燦盛制藥有限公司荷蘭公司
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42
• 代理公司: 北京東方億思知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11258
• 代理人: 肖善強(qiáng)

本發(fā)明涉及一種制備他汀前體的方法，所述方法包括第一反應(yīng)步驟，其中，使羥基?嘧啶?腈與有機(jī)磺酰鹵反應(yīng)以形成磺酸酯?嘧啶?腈；第二反應(yīng)步驟，其中，使磺酸酯?嘧啶?腈與N?甲基甲磺酰胺反應(yīng)以形成嘧啶基?磺酰胺；以及任選地，第三反應(yīng)步驟，其中，使嘧啶基?磺酰胺與還原劑反應(yīng)。所有步驟均以甲苯作為主要溶劑進(jìn)行。

本發(fā)明涉及一種用于制備瑞舒伐他汀(rosuvastatin)前體的方法。具體而言，本發(fā)明涉及一種用于制備N-(5-氰基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺以及任選地使該化合物進(jìn)行還原步驟以形成N-(4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的方法。

瑞舒伐他汀，尤其是瑞舒伐他汀鈣，是公知的HMG-CoA還原酶抑制劑，其用于治療高膽固醇血癥和預(yù)防心血管疾病。式(I)化合物是用于制備瑞舒伐他汀的公知前體。

已經(jīng)知道了制備式(I)化合物的不同的方法。

一種這樣的方法描述于WO 2008/151510，其中，從對-氟苯甲醛、4-甲基-3-氧代戊腈和尿素制備式(I)化合物。這一方法在下文的反應(yīng)方案中表示出來。

WO 2008/151510的方法的一個弊端在于每個步驟一般要在獨立的溶劑中進(jìn)行。在第一步中，優(yōu)選的溶劑為甲醇、乙醇和異丙醇。在第二步中，優(yōu)選的溶劑為羧酸，例如乙酸、丙酸和丁酸。在第三步中，最優(yōu)選的溶劑包括乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙腈。用于第四步的溶劑的實例為苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃和二噁烷。鑒于處理成本和再循環(huán)問題，在工業(yè)過程中，不同的反應(yīng)步驟中使用不同的溶劑通常是不期望的。

本發(fā)明的一個目的在于提供一種用于制備式(I)化合物的方法，其中，在至少兩個后續(xù)的步驟中使用相同的溶劑。

特別地，本發(fā)明的一個目的在于在相同的溶劑中進(jìn)行WO 2008/151510的步驟3中的兩個反應(yīng)和步驟4中的一個反應(yīng)。在WO 2008/151510中沒有描述過被認(rèn)為步驟3和4中的三個反應(yīng)中的每個反應(yīng)都適合的溶劑。

從工業(yè)角度出發(fā)，非常期望對多個方法步驟使用單一溶劑。通常，對于有效的方法，溶劑需要在該方法中再循環(huán)。因此，僅處理一種溶劑是優(yōu)選的，以避免使用幾種回收裝置。由于甲苯有利的共沸性和低的水溶性，使得其具有極高的回收收率，因此，甲苯與例如如乙腈和乙酸正丁酯(二者被認(rèn)為是用于WO 2008/151510的第三步中的優(yōu)選溶劑)相比，其使用是非常優(yōu)選的。由于乙腈與水的可混性，在這一工藝中其并不是優(yōu)選的，因為這會需要另外的溶劑進(jìn)行萃取和分離。

令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)這一反應(yīng)可在甲苯中有效地進(jìn)行，因為堿(例如碳酸鉀)以及底物幾乎不溶于甲苯。這與例如乙腈相反，乙腈是高極性的溶劑，而其中底物和堿具有顯著更高的極性。在這類化學(xué)中選擇甲苯是非顯而易見的。通常，本領(lǐng)域的技術(shù)人員會選擇極性更大的溶劑，如DMSO或NMP。

最后，單一溶劑(如甲苯)使得多個步驟成為一體，避免了分離并因此提高了總收率。

因此，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過將甲苯用作溶劑可以滿足所述目的。雖然步驟3中的起始化合物(在本文中也被稱為羥基-嘧啶-腈)在甲苯中顯現(xiàn)出低的溶解性，因而導(dǎo)致反應(yīng)混合物為懸浮液，但是本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)不溶解的羥基-嘧啶-腈的存在并沒有像預(yù)期的那樣阻礙反應(yīng)。事實上，該反應(yīng)產(chǎn)生了可接受的收率。

因此，本發(fā)明涉及一種制備瑞舒伐他汀前體的方法，所述方法包括以下步驟：

(a)提供包含式(II)化合物和甲苯的起始混合物；和

(b)第一反應(yīng)步驟，其中，將所述起始混合物與有機(jī)磺酰鹵接觸；并且將所形成的第一反應(yīng)混合物保持在第一溫度下，從而形成包含式(III)化合物的中間體混合物

其中，R為有機(jī)基團(tuán)；和