[發(fā)明專利]作為登革熱病毒復制抑制劑的吲哚衍生物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680005958.7
• 申請日: 2016-01-15
• 公開（公告）號: CN107428685B
• 公開（公告）日: 2021-06-15
• 發(fā)明（設計）人: B.R.R.克斯特勒伊恩;J-F.邦范蒂;T.H.M.喬克斯;P.J-M.B.拉博伊斯森;D.A.M-E.巴迪奧特;A.D.M.馬錢德
• 申請（專利權）人: 楊森制藥公司;魯汶天主教大學
• 主分類號: C07D209/12
• 分類號: C07D209/12;A61K31/4045;A61K45/06;A61P31/12;A61P31/14
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 彭昶;黃希貴

1.化合物或其立體異構形式或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自下組：

2.一種藥物組合物，該藥物組合物包含根據(jù)權利要求1所述的化合物或其立體異構形式或藥學上可接受的鹽，連同一種或多種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。

3.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其立體異構形式或藥學上可接受的鹽，或根據(jù)權利要求2所述的藥物組合物，用于制備藥劑的用途。

4.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其立體異構形式或藥學上可接受的鹽，或根據(jù)權利要求2所述的藥物組合物，在制備用于治療登革熱的藥物中的用途。

5.一種化合物或其立體異構形式或藥學上可接受的鹽在制備用于抑制生物樣品或患者中的一種或多種登革熱病毒的復制的藥物中的用途；其中所述化合物選自：

6.用于合成根據(jù)權利要求1所述的化合物的方法，其包括以下步驟

a)用氯化試劑將2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酸(II)轉(zhuǎn)化成相對應的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酰氯(III)，

b)使用路易斯酸試劑在適合的溶劑中并且在適合反應條件下進行酰氯(III)與具有通式(IV)的經(jīng)取代的吲哚的弗里德爾-克拉夫茨反應，以提供具有通式(V)的3-酰化吲哚，其中R¹、R²和R³各自對應于權利要求1的化合物的不同取代基，

c)在適合的溶劑中用試劑溴化(V)以提供具有通式(VI)的化合物，

d)使具有通式(VI)的化合物與3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺(VII)在適合的溶劑中并且典型地使用堿進行反應，以提供作為外消旋混合物的具有通式I的化合物，

e)手性分離具有通式I的化合物，以提供具有通式I的對映異構體A和B

7.用于合成根據(jù)權利要求1所述的化合物的方法，其包括以下步驟：

i)使用試劑在堿的存在下將具有通式(IV)的經(jīng)取代的吲哚轉(zhuǎn)化為具有通式(VIII)的N-保護的中間體，其中PG是保護基團，并且R¹、R²和R³各自對應于權利要求1的化合物的不同取代基；

ii)使用路易斯酸試劑在適合的溶劑中并且在適合反應條件下進行具有通式(VIII)的經(jīng)取代的吲哚與酰氯(III)的弗里德爾-克拉夫茨反應，以提供具有通式(IX)的3-酰化的吲哚；

iii)用試劑在溶劑混合物中并且在適合的反應溫度下除去具有通式(IX)的中間體的吲哚-N保護基，以提供具有通式(V)的3-酰化吲哚；

iv)在適合的溶劑中用試劑溴化(V)以提供具有通式(VI)的化合物，

v)使具有通式(VI)的化合物與3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺(VII)在適合的溶劑中并且典型地使用堿進行反應，以提供作為外消旋混合物的具有通式I的化合物，

vi)手性分離具有通式I的化合物，以提供具有通式I的對映異構體A和B