[發明專利]5?甲氧基色胺酸及其衍生物及其用途

在審

• 申請號: 201680005720.4
• 申請日: 2016-01-13
• 公開（公告）號: CN107847485A
• 公開（公告）日: 2018-03-27
• 發明（設計）人: 郭呈欽;伍焜玉
• 申請（專利權）人: 財團法人衛生研究院
• 主分類號: A61K31/405
• 分類號: A61K31/405
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司11021
• 代理人: 呂雁葭

技術領域

本發明關于5-甲氧基色胺酸及其衍生物及其用途。更具體地，本發明關于用于發炎類相關疾病及癌癥之新穎5-甲氧基色胺酸及其衍生物及其用途。

背景技術

先天免疫系統的異常活化涉及如膿毒性休克、多器官功能衰竭及動脈粥樣硬化的炎性病癥發展。類鐸受體(Toll-like receptors，TLRs)在調節免疫反應及維持免疫穩態(immune homeostasis)中扮演關鍵角色。由病原體成分及內源性有害分子所起的TLR訊號不當活性化對如膿毒癥(sepsis)的全身性發炎癥而言為主要因素。越來越多證據表明TLRs在全身性發炎癥和膿毒癥期間，針對侵入的病原體調控全身反應中扮演關鍵作用。具體而言，由LPS所起的TLR4活化被認為是膿毒癥中發炎反應的重要起因。除了LPS，TLR4亦可通過內源性分子活化，如高遷移性族蛋白1(high mobility group box 1，HMGB1)，為致命性膿毒癥的晚期調節子，其接連引發二級免疫刺激級聯(cascade)。全身性發炎性反應癥候群最普遍由革蘭氏陰性菌之全身性感染及隨后LPS釋放所引起，釋放的LPS活化TLR4訊號。LPS所引起宿主免疫系統的過度刺激導致循環作用中的大量發炎性細胞素及彌漫性血管內凝血。

全身性發炎癥的特征是代謝癥候群、心血管代償失調、多器官衰竭、彌漫性血管內凝血和休克。這些臨床表現是由于因非包容細菌感染(uncontained bacterial infection)和革蘭氏陰性菌產生的內毒素(特別是脂多醣(LPS))所致不適當或延伸的發炎反應所產生的。過度免疫反應導致產生非常大量的促發炎細胞素(細胞素風暴)及過度表現的促發炎調節子(如環氧合酶(cyclooxygenese，COX-2)及誘導型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS))。全身性發炎類反應綜合癥之治療受限于流體給藥、氧氣補充、抗生素及其他支持性措施。針對促炎細胞素、凝血級聯反應、LPS和免疫反應的具體治療方法是不成功的或有些微療效。

先天免疫系統異常活化及所致的慢性發炎已知涉及慢性及代謝性疾病的發展及惡化，包含動脈粥樣硬化(Hansson GK&Hermansson A.The immune system in atherosclerosis.Nat Immunol 12:204-212(2011))。大量證據表明感染劑有助于心血管疾病。血管損傷常常是因無法控制的感染伴隨內毒素(特別是LPS)釋放所引起的。LPS活化類鐸受體4(TLR4)，其傳遞訊號以活化NF-κB及C/EBP，導致促炎調節子過度產生，從而誘導內皮及血管損傷。除了LPS，TLR4亦可通過內源性分子活性化，如高遷移性族蛋白1(HMGB1)，為發炎性晚期調節子，影響動脈粥樣硬化發展。受到牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)感染的ApoE剔除(ApoE-knockout)小鼠不僅加速動脈粥樣硬化也增加了TLR2及TLR4的表現。血管疾病是公認的發炎性疾病─發炎活化內皮和底層內側的血管平滑肌細胞(Hansson GK.Inflammation,atherosclerosis,and coronary artery disease.N Engl J Med 352,1685-95(2005))。致病VSMC遷移和增殖(導致動脈硬化)有些類似于全身性發炎癥以及癌細胞的生長和侵入。我們假設5-MTP可能防止血管損傷引起的發炎和隨后的內皮功能障礙和血管平滑肌細胞增殖和遷移，和隨之而來的新生內膜形成。

因此，希望提供一種新的治療試劑及方法來克服上述的嚴重人類疾病。

發明內容

本發明基于發現特定5-甲氧基色胺酸及其衍生物可用作抗發炎疾病及抗癌試劑。因此，本發明之一目的在于提供5-甲氧基色胺酸及其衍生物及使用其治療發炎類相關疾病及癌癥之方法。

本發明的一個方面有關于如式(I)之化合物：