[發(fā)明專利]在水中用于制備透明質(zhì)酸鈉鹽的丁酸酯類的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680005346.8
• 申請日: 2016-01-08
• 公開（公告）號: CN107106694B
• 公開（公告）日: 2020-09-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: L·斯圖奇;R·基亞尼;A·塞奇
• 申請（專利權(quán)）人: 西格亞有限公司
• 主分類號: A61K47/36
• 分類號: A61K47/36;C08B37/08;C08L5/08;A61K31/728;A61P17/02;A61K8/73;A61Q19/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 張建;黃革生

本發(fā)明涉及用于制備藥物或化妝品用途或作為醫(yī)療裝置的可接受的透明質(zhì)酸丁酸酯或其鹽的方法，其包含與鈉或另一種堿金屬成鹽的透明質(zhì)酸與丁酰基?咪唑交酯在碳酸鈉存在下在水溶液中反應(yīng)。本發(fā)明還涉及包含由所述方法生產(chǎn)的透明質(zhì)酸鈉鹽(HA)丁酸酯類的藥物制劑、化妝品制劑或醫(yī)療裝置。

本發(fā)明涉及制備透明質(zhì)酸鈉鹽(HA)的丁酸酯的方法以及包含由所述方法生產(chǎn)的透明質(zhì)酸鈉鹽(HA)的丁酸酯的藥物制劑、化妝品制劑或醫(yī)療裝置。

本發(fā)明描述了通過在水性環(huán)境中合成來制備透明質(zhì)酸鈉鹽(HA)的丁酸酯的方法，其令人驚奇地在丁酸酯中產(chǎn)生高度取代度(DS)并保留抵抗分子降解的天然透明質(zhì)酸的多糖鏈。通過所述方法制備的透明質(zhì)酸的丁酸酯不含在化妝品領(lǐng)域不耐受和/或禁止的雜質(zhì)，具有抗炎和抗刺激特性，且由此可以有利地用于藥物和皮膚美容領(lǐng)域和醫(yī)療裝置中。

本領(lǐng)域的狀態(tài)

已知透明質(zhì)酸丁酸酯(HABut)(其中透明質(zhì)酸的羥基被具有不同取代度的丁酸殘基酯化)作為皮膚彈性增進(jìn)劑和增濕劑具有抗炎、抗增殖和皮膚保護(hù)特性。

透明質(zhì)酸及其鹽通過多糖鏈的糖苷鍵的水解而高度傾向于分子量降解。從文獻(xiàn)中已知，所述水解顯著地受到pH、離子強(qiáng)度和溫度條件的影響。

因此，HA的衍生條件對于保持多糖鏈的長度至關(guān)重要。理想的條件是使反應(yīng)介質(zhì)中水的存在最小化并且牽涉不是很高的溫度和pH接近中性即介于5到8之間的條件的那些。

EP 0941253描述了在堿性活化劑例如吡啶和N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)的存在下，在無質(zhì)子有機(jī)溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺和二甲亞砜(DMF，DMSO)中用丁酸酐制備具有低取代度(max DS＝0.25)的透明質(zhì)酸的丁酸酯。在有機(jī)溶劑中溶解的方法牽涉透明質(zhì)酸可力丁鎓鹽的制備，其通過用2N HCI酸化多糖水溶液并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)溶劑而制備多糖的酸形式而獲得，這是一種導(dǎo)致HA的分子量降解的方法。

WO 2005/092929描述了具有低取代度(DS≤0.1)的透明質(zhì)酸丁酸酯的制備。在均勻條件下的合成牽涉通過使用強(qiáng)陽離子-交換樹脂(Amberlite IR-120-plus)使其通過離子-交換柱來制備可溶于無質(zhì)子有機(jī)溶劑的透明質(zhì)酸四丁基銨(TBA)鹽，所述通道導(dǎo)致分子量降解。

WO2009/068215描述了透明質(zhì)酸的混合丁酸-甲酸酯的制備及其在皮膚化妝品中的用途以及皮膚保護(hù)和抗炎活性。混合的酯類使用丁酸酐在甲酰胺(FA)中與堿性DMAP活化劑一起制備。

所述方法使用無質(zhì)子和質(zhì)子有機(jī)溶劑，例如N，N二甲基甲酰胺、甲酰胺或二甲亞砜，這些有機(jī)溶劑列在根據(jù)Regulation(EC)no.1223/2009的化妝品制劑禁忌物質(zhì)中。也可以使用有機(jī)堿，例如N，N二甲氨基吡啶，其具有高毒性特征(數(shù)十個ppm的LD50)。溶劑、試劑和活化劑的殘留物在純化過程中不能被定量消除。

EP0416250中報道了在水中用于透明質(zhì)酸衍生化的反應(yīng)，該文獻(xiàn)報道了由于與碳二亞胺或雙-碳二亞胺的反應(yīng)而在透明質(zhì)酸的羧基上形成N-酰基脲和O-異酰基脲。該反應(yīng)發(fā)生在水中、在不降解多糖的受控pH下進(jìn)行。

US5874417描述了在適度條件下用在水中的酰肼使透明質(zhì)酸的羧基官能化。

A.Mero等人(Polymer 2014，6，346-369)報道HA可以在水中被衍生。然而，在水相中，需要在涉及HA鏈的明顯降解的酸性或堿性條件下進(jìn)行許多反應(yīng)。該論文報道了在水中與碳二亞胺的反應(yīng)，導(dǎo)致在羧基上形成酰胺鍵。

本發(fā)明的方法還產(chǎn)生具有高取代度的HABut，僅使用水作為溶劑和碳酸鈉作為堿性活化劑。得到的產(chǎn)物不存在會引起特定安全問題的任何溶劑或堿性活化劑殘留物。

本發(fā)明的描述