[發明專利]經放射性碘標記的吡啶并[1,2?a]苯并咪唑衍生物化合物

在審

• 申請號: 201680005333.0
• 申請日: 2016-02-24
• 公開（公告）號: CN107207499A
• 公開（公告）日: 2017-09-26
• 發明（設計）人: 佐治英郎;小野正博;豬原匡史;關育也
• 申請（專利權）人: 國立大學法人京都大學;日本醫事物理股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K51/00;A61P25/28;C07B59/00;C07F7/10;C07F7/22
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所11256
• 代理人: 楊宏軍

技術領域

本發明涉及經放射性碘標記的吡啶并[1,2-a]苯并咪唑衍生物化合物或其鹽、及含有其的放射性藥物。

背景技術

在阿爾茨海默病(AD)患者的腦內觀察到以β淀粉樣蛋白(Aβ)為主要成分的老年斑(SP)、和以Tau蛋白為主要成分的神經原纖維纏結(NFT)的蓄積。NFT的蓄積顯示出較SP更高的臨床癥狀相關性，因此，最近，以Tau蛋白作為靶標的核醫學診斷用放射性分子顯像探針的開發備受矚目。

例如，專利文獻1中記載了對Tau蛋白具有親和性的繞丹寧及乙內酰硫脲衍生物的放射性碘標記化合物。

另外，專利文獻2、3中記載了對Aβ及Tau蛋白這兩者具有結合性的化合物。具體而言，專利文獻2中記載了以苯乙烯基苯并咪唑作為母核的放射性碘標記化合物，專利文獻3中記載了苯并咪唑嘧啶類等。

專利文獻1：國際公開第2011/108236號小冊子

專利文獻2：日本特開2013-237655號公報

專利文獻3：日本特表2013-522365號公報

發明內容

然而，上述專利文獻1～3中記載的化合物作為Tau蛋白選擇性體內顯像劑而言還有改善的余地。

本發明是鑒于上述情況而作出的，其目的在于提供能夠利用核醫學方法非侵入性地將生物體內的Tau蛋白選擇性地圖像化的新型Tau顯像劑(Tau imaging agent)。

本申請的發明人首次發現，利用經放射性碘標記的吡啶并[1,2-a]苯并咪唑衍生物化合物，能夠在保持對Tau蛋白的選擇結合性的同時，還抑制向腦白質的非特異性集聚，從而完成了本發明。

本發明的一種方式提供下述通式(1)表示的放射性碘標記化合物或其鹽。

[化學式1]

上述通式(1)中，R₁為氫原子時，R₂為放射性碘原子或放射性碘代苯基，R₁為放射性碘原子時，R₂為氫原子或苯基。

本發明的其他方式提供含有上述的放射性碘標記化合物或其鹽的放射性藥物。

另外，本發明的其他方式提供含有上述的放射性碘標記化合物或其鹽的阿爾茨海默病診斷劑。

另外，本發明的其他方式提供下述通式(2)表示的化合物或其鹽。

[化學式2]

上述通式(2)中，R₃為氫原子時，R₄為三烷基甲錫烷基、三烷基甲硅烷基、三烷基甲錫烷基化苯基、或三烷基甲硅烷基化苯基，R₃為三烷基甲錫烷基或三烷基甲硅烷基時，R₄為氫原子或苯基。

另外，本發明的其他方式提供從上述通式(2)表示的化合物或其鹽通過放射性碘化反應而制造上述通式(1)表示的放射性碘標記化合物或其鹽的方法。

根據本發明，可提供能夠利用核醫學方法將生物體內的Tau蛋白選擇性地圖像化的新型Tau顯像劑。

附圖說明

上述目的及其他的目的、特征及優點將通過以下記載的優選實施方式及與其對應的以下附圖而更為明確。

圖1是表示7-碘-3-苯基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(BIP-1)、及放射性碘標記BIP-1的標記前體化合物的合成例的圖。

圖2是表示3-(4-碘苯基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(BIP-2)、及放射性碘標記BIP-2的標記前體化合物的合成例的圖。

圖3是表示7-碘苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(BIP-3)、及放射性碘標記BIP-3的標記前體化合物的合成例的圖。

圖4是表示3-碘苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(BIP-4)、及放射性碘標記BIP-4的標記前體化合物的合成例的圖。