[發(fā)明專利]布瑞哌唑類似物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680004617.8
• 申請日: 2016-02-04
• 公開（公告）號: CN107428718B
• 公開（公告）日: 2021-04-27
• 發(fā)明（設計）人: 張健;田廣輝
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D333/70
• 分類號: C07D333/70;C07D409/12
• 代理公司: 北京金信知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 張皓;王智

本發(fā)明涉及布瑞哌唑類似物及其制備方法。所述制備方法操作簡單易行、工藝穩(wěn)定、易于控制、反應后處理方便、不對人體健康與環(huán)境產(chǎn)生危害、生產(chǎn)成本低、收率高、純度好，適于大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，具體涉及布瑞哌唑類似物的制備方法。

背景技術(shù)

布瑞哌唑(Brexpiprazole，代號：OPC-34712)是大塚制藥株式會社研發(fā)的新一代抗精神病候選藥物，其作用于多個受體，是多巴胺D2受體部分激動劑(改善陽性和陰性癥狀，認知障礙及抑郁癥狀)，5-HT2A受體拮抗劑(改善陰性癥狀，認知功能障礙，抑郁癥的癥狀，失眠)，α1腎上腺素受體拮抗劑(改善精神分裂癥陽性癥狀)，5-羥色胺攝取/再攝取抑制劑(改善抑郁癥狀)；同時，又是5-HT1A部分激動劑(抗焦慮和抗抑郁活性)和5-HT7拮抗劑(體溫，晝夜節(jié)律，學習和記憶，睡眠)。目前，在美國和歐洲進行作為輔助治療重度抑郁癥(MDD)的III期臨床試驗；在美國，歐洲和日本進行治療精神分裂癥的III期臨床試驗，同時，還在美國進行成人多動癥的II期臨床試驗。

1-取代-4-(苯并噻吩-4-基)-哌嗪(式V)是布瑞哌唑的重要中間體，式V化合物經(jīng)1～2步反應可得到布瑞哌唑或其關(guān)鍵中間體1-(苯并噻吩-4-基)-哌嗪(見反應式1)。

反應式1：

大塚制藥株式會社在PCT申請WO2006112464 A1中公開了布瑞哌唑的制備路線，見反應式2，該路線的難點在于第一步反應生成了不易分離的副產(chǎn)物，通過柱層析也不易得到高純度的中間體，從而影響了終產(chǎn)品布瑞哌唑的純度和收率。

反應式2：

隨后，大塚制藥株式會社在PCT申請WO2013015456 A1中公開了關(guān)鍵中間體1-(苯并噻吩-4-基)-哌嗪的另一制備方法，見反應式3，該路線所用的試劑都比較昂貴，成本高，對環(huán)境不友好且不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

反應式3：

由于上述制備方法存在成本高，雜質(zhì)多且不易分離等缺點，因此有必要尋找一條經(jīng)濟、實用、環(huán)保的新路線，以提高工藝穩(wěn)定性，降低成本、提高產(chǎn)品質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種新的、操作簡便、收率高、成本低、對環(huán)境友好、適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的布瑞哌唑類似物的制備方法。

本發(fā)明提供了一種合成通式(V)表示的化合物的方法，該方法通過以下反應式實現(xiàn)：

其中，R為酰基類氨基保護基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、鹵代乙酰基、鄰苯二甲酰基)或烷氧羰基類氨基保護基(如叔丁氧羰基、芐氧羰基、9-芴甲氧羰基)；所述鹵代乙酰基為氟代乙酰基、溴代乙酰基、氯代乙酰基或碘代乙酰基；優(yōu)選地，R為甲酰基、乙酰基或叔丁氧羰基；X為氟、氯、溴或碘；Y為氧或硫；Z為H或鹵素。

該方法包括以下步驟：

(1)式(III)化合物在堿存在下發(fā)生水解反應，反應結(jié)束，用酸調(diào)節(jié)pH至酸性(優(yōu)選pH值小于5)，得到式(IV)化合物；

(2)由式(IV)化合物在堿存在下發(fā)生關(guān)環(huán)反應，反應結(jié)束，用酸調(diào)節(jié)pH至酸性(優(yōu)選pH值小于5)，得到式(V)化合物。