[發明專利]用于實體瘤治療的可生物降解的藥物洗脫微球

有效

• 申請號: 201680004295.7
• 申請日: 2016-01-04
• 公開（公告）號: CN107205939B
• 公開（公告）日: 2020-11-06
• 發明（設計）人: 曾紅霞;史蒂文·L·坎加斯;言-萊恩·陳
• 申請（專利權）人: 波士頓科學國際有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/337;A61K47/34;A61K49/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海和躍知識產權代理事務所(普通合伙) 31239
• 代理人: 尹洪波

本發明提供用于栓塞血管并且任選地傳遞治療劑的聚合物微球。這些微球包含PLGA 50:50和/或紫杉醇(Ptx)，并且通常是通過乳化方法而形成。

技術領域

依照美國法典第35章第119條，本申請要求由曾紅霞(Hongxia Zeng等人)于2015年1月5日提交的美國臨時專利申請第62/099,719的優先權。前述專利申請的全部內容以參考的方式并入本文中并且用于所有目的。

本申請涉及醫療裝置的領域。更具體地，本申請涉及用于血管的封堵和/或將藥物輸送給患者的裝置和方法。

背景技術

栓塞術牽涉到血管的部分或完全封堵，從而限制經過血管的血液流動。血管的有意圖封堵(“治療性栓塞”)可用于治療多種血管性和非血管性病況，包括腦動脈瘤和周圍性動脈瘤、腦動靜脈畸形、子宮肌瘤，并且可用于減小流動到實體瘤(包括肝腫瘤)的血流量。栓塞可通過任意數量的方式而實現，包括通過聚合物微球的使用。

在典型的栓塞術中，首先經過總動脈給予局部麻醉。然后，將該動脈穿刺，再將導管插入并利用熒光透視法引導入感興趣的區域。通過經過導管注射造影劑而執行血管造影，由此使在導管遠端的下游位置的動脈樹部分可視化。一旦導管被定位在其中需要沉積栓塞組合物或栓塞劑的部位，則經過導管使該栓塞組合物或栓塞劑沉積。通常基于要被封堵血管的尺寸、封堵的期望持續時間、和/或被治療疾病或病況的類型、及其它因素來選擇栓塞劑。在將栓塞劑輸送至在要被封堵的血管內部的部位之后，可以執行后繼的血管造影，以判斷封堵的特異性和完全性。

栓塞微球通常是由合成聚合物所構成，包括但不限于：聚乙烯醇(PVA)、縮醛化聚乙烯醇(例如，Contour SE^TM栓塞劑，Boston Scientific公司，美國麻薩諸塞州納提克市)、和交聯丙烯酸水凝膠(例如，Biosphere Medical公司，美國麻薩諸塞州羅克蘭市)。在一些情況下，栓塞微球可包含治療劑，例如小分子藥劑(即，藥物)，從而使得可以同時進行血管栓塞和藥物輸送至栓塞血管附近。在一個具體例子中，已將治療劑(阿霉素)直接加入到聚乙烯醇水凝膠微球中，以便在輸送(DC Bead^TM藥物輸送化學栓塞系統，Biocompatibles International plc公司，英國薩里郡法納姆)之后可以局部地釋放治療劑。市售的微球的其它例子包括：具有被包埋的放射性同位素(例如⁹⁰Y的玻璃微球(TheraSpheres^TM，MDS Nordion公司，加拿大渥太華市)；和含有能夠螯合放射性同位素(包括⁹⁰Y)的單體的聚合物微球(SIRTex Medical公司，澳大利亞新南威爾士)。

雖然載藥微球具有若干有用的特性，但它們也具有若干限制因素。例如，市售的藥物洗脫微球通常是生物穩定的，并且往往會停留在原地，甚至在它們已傳輸了大部分的其藥物預加載之后。而且，它們相對較快地傳輸那些藥物預載物：目前可獲得的用化療藥物加載的藥物洗脫微球的體外測試表明，這些微球在約5小時內在單次突釋中釋放全部或大部分的其藥物預載物；在其中希望延長的局部給藥的情況下，該快速藥物釋放可導致短暫但高度的全身給藥。另外，目前銷售的藥物洗脫微球不必是存貯穩定的，并且必須在它們被使用前不久用藥物進行加載。最后，目前批準的微球產品通常局限于輸送陽離子藥物，這意味著僅窄子集的化療藥物(阿霉素和依利替康)適合于目前使用的微球。

發明內容

本發明，在其各種方面，通過提供在約1個月至約1年范圍內的時間區間中發生降解并且在2-4周至1或多個月范圍內的時間區間中洗脫藥物的聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)微球，而克服了用于栓塞的現有藥物洗脫微球的缺點。這些微球優選地是用親脂性藥物(例如紫杉醇(“Ptx”)進行加載，該親脂性藥物是在顆粒的制造期間被加入到PLGA聚合物相，并且在使用前為存貯穩定達數月的時間段。