[發(fā)明專利]一種新橙皮苷的合成工藝

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611271862.3
• 申請日: 2016-12-28
• 公開（公告）號: CN107118246A
• 公開（公告）日: 2017-09-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王芳;周志明;周小華;陳堯輝;冉程;王鵬;付微婷;孫萬萬
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南鑫利生物科技有限公司;重慶大學(xué)
• 主分類號: C07H17/07
• 分類號: C07H17/07;C07H1/00;C07H1/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及本發(fā)明涉及植物原料藥合成工藝，具體涉及以一種植物原料藥柚皮苷為基本原料合成另外一種更重要的植物原料藥新橙皮苷的方法。

背景技術(shù)

我國南方省區(qū)每年產(chǎn)柑橘和柚子數(shù)百萬噸，柚皮和橘皮資源非常豐富，然而只有少量用于中藥作藥引，絕大部分被人們丟棄，造成了巨大的資源浪費。新橙皮苷在植物中的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于柚皮苷，因此用柚皮和橘皮中提取的柚皮苷作為原料合成新橙皮苷具有廣闊的發(fā)展前景。

新橙皮苷為二氫黃酮類化合物，是橙皮素與蕓香糖形成的黃酮糖苷，分子式為C₂₈H₃₄O₁₅，相對分子量為610.56，熔點為240-243℃，曾經(jīng)被稱為維生素P，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域，也是制造新型甜味劑新橙皮苷二氫查爾酮的原料。新橙皮苷二氫查爾酮的甜度約是蔗糖的1800倍，而且口感清爽，余味持久，可屏蔽苦味、抑制皮炎和抗過敏等。

現(xiàn)有技術(shù)中，包括一種兩步制備新橙皮苷的方法，第一步是先將柚皮苷在堿液中水解生成根皮乙酰苯-4′-β-新橙皮糖苷，第二步則將根皮乙酰苯-4′-β-新橙皮糖苷與異香蘭素在L-脯氨酸催化作用下反應(yīng)生成新橙皮苷。

該方法的不足之處是：

1)所用溶劑為75～98％的乙醇，經(jīng)實驗證明只有無水乙醇作為溶劑時，反應(yīng)完成后才有產(chǎn)品析出，因為新橙皮苷不溶于無水乙醇，但會溶解在濃度低于98％的乙醇中。

2)黃酮類化合物在堿性環(huán)境中開環(huán)出現(xiàn)大量副產(chǎn)物，需要通過提純加以去除，方有利于進(jìn)一步合成新橙皮苷二氫查爾酮。而該方法未對中間產(chǎn)物根皮乙酰苯-4′-β-新橙皮糖苷進(jìn)行進(jìn)一步純化。

3)未進(jìn)行中間產(chǎn)物新橙皮苷的分離純化，而催化劑L-脯氨酸在乙醇水溶液中有一定溶解度，須進(jìn)行分離，才能獲得高純度的新橙皮苷。

現(xiàn)有技術(shù)中還包括一種制備新橙皮苷的方法：首先將根皮乙酰苯-4′-β-新橙皮糖苷、異香蘭素和質(zhì)量百分含量為98％以上的低碳醇溶劑加入到三口燒瓶中，攪拌溶解，通氮氣趕掉瓶中空氣后，加熱升溫，加入主催化劑四氫吡咯，然后再加入助催化劑乙酸，從回流開始計時，再反應(yīng)2h～8h后停止加熱，冷卻至室溫，過濾，濾餅用少量熱低碳醇洗滌至無色，真空干燥得產(chǎn)品新橙皮苷，其中以摩爾比計，根皮乙酰苯-4′-β-新橙皮糖苷∶異香蘭素∶主催化劑∶助催化劑＝1∶1∶0.2～0.8∶0.1～0.5。

該方法有以下缺點：

1)所用催化劑為四氫吡咯-乙酸體系，四氫吡咯易潮解，易燃，具有腐蝕性，且反應(yīng)完后需要蒸餾才能分離，成本較高，并不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

2)未提及產(chǎn)物后續(xù)的分離純化。

3)催化劑留在溶劑中，溶劑中還有未反應(yīng)的異香蘭素、根皮乙酰苯-4′-β-新橙皮糖苷及副產(chǎn)物，催化劑分離困難，不利于回收利用。

4)乙酸異味閾值低，嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量。

5)四氫吡咯和乙酸具有刺激性氣味，增加了生產(chǎn)過程中試劑對工人的傷害。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有技術(shù)中，中間產(chǎn)物不能提純、催化劑和溶劑難以分離、產(chǎn)品質(zhì)量不高、容易對工人產(chǎn)生危害等問題。

為實現(xiàn)本發(fā)明目的而采用的技術(shù)方案是這樣的，一種新橙皮苷的合成工藝，其特征在于，包括以下步驟：

1)制備根皮乙酰苯-4′-β-新橙皮糖苷

將柚皮苷加入到反應(yīng)器中后，再向反應(yīng)器中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為17.5％～22.5％的氫氧化鉀溶液；在反應(yīng)器中通入氮氣將反應(yīng)器中的空氣趕走，后加熱至100℃，回流反應(yīng)1.5～2.5h后得到混合物A；

所述柚皮苷與氫氧化鉀溶液的重量體積比(g∶mL)為1∶(10～15)；

2)提純根皮乙酰苯-4′-β-新橙皮糖苷

2.1)將混合物A置于冰浴中，使用濃鹽酸將混合物A的PH調(diào)節(jié)至6±0.5，析出淡黃色晶體，加熱70℃以上至晶體全部溶解，得到混合物B；

所述濃鹽酸的濃度范圍為36％～38％。

2.2)將混合物B在室溫下靜置2～4小時，冷卻后結(jié)晶，減壓抽濾，將得到的濾餅通過冰水進(jìn)行洗滌至白色或灰白色，得到固體根皮乙酰苯-4′-β-新橙皮糖苷；

將洗滌后的濾餅溶于水中再次重結(jié)晶，抽濾，50℃真空干燥；

所述濾餅與水的重量體積比(g∶mL)為1∶10～1∶15；

所述根皮乙酰苯-4′-β-新橙皮糖苷經(jīng)重結(jié)晶后的純度為94％～98％，收率為65％～73％。

3)制備新橙皮苷