[發明專利]1-苯胺-2-吡咯烷酮類化合物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201611271185.5
• 申請日: 2016-12-30
• 公開（公告）號: CN108264473A
• 公開（公告）日: 2018-07-10
• 發明（設計）人: 李繼揚;王祥;于水;李軍
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D207/50
• 分類號: C07D207/50;A61P35/00;A61K31/402;C12P17/10
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬于醫藥、生物技術領域，具體涉一類天然1?苯胺?2?吡咯烷酮類化合物或其藥學上可接受的鹽及其制備方法和用途，其結構如下式，本發明從一株青霉屬(Penicillium?decumbens)內生真菌馬鈴薯葡萄糖水(PD水)發酵產物中分離得到的1?苯胺?2?吡咯烷酮類化合物，體外抗腫瘤活性篩選實驗表明，該類化合物具有明顯的抑制腫瘤細胞增殖的作用，具有明顯的抗腫瘤活性，可進一步制備抗腫瘤藥物或先導化合物，用于制備治療肝癌、肺癌和宮頸癌。

技術領域

本發明屬于醫藥、生物技術領域，涉及天然抗腫瘤活性化合物，具體涉及從一株青霉屬(Penicillium decumbens)內生真菌馬鈴薯葡萄糖水(PD水)發酵產物中分離得到的1-苯胺-2-吡咯烷酮類化合物及其制備方法和用途，該類化合物具有明顯的抗腫瘤活性。

背景技術

惡性腫瘤是危害人類健康和生命的最嚴重疾病之一，據國際癌癥研究機構公布的數據顯示，每年全球約800萬人死于癌癥，且發病率正逐年上升。肝癌、肺癌和宮頸癌是我國常見的腫瘤，具有非常高的發病率和死亡率。目前，現代醫學治療惡性腫瘤的方法主要有手術、化療、放療、靶向療法和免疫療法等，其中化療藥物在抗腫瘤治療中發揮著重要的作用，然而，臨床實踐顯示，化療藥物通常都具有較強的毒副作用，而且目前已經出現了越來越多的多重耐藥現象，急需繼續開發結構新穎活性好副作用低的抗腫瘤藥物。

天然產物是抗腫瘤藥物的重要來源，據統計全球上市的所有抗腫瘤藥物中，約65％為天然產物和其衍生物或以天然產物藥效基團為基礎合成的抗腫瘤藥物。植物內生菌是指在其生活史的一定階段或全部階段生活于健康植物各種組織和器官內部的微生物，從植物內生菌尤其是藥用植物內生菌中尋找新的活性化物已成為目前研究的熱點，大量的具有抗腫瘤活性的新結構化合物不斷的從內生菌中被發現。西雙版納粗榧為云南特有的抗腫瘤藥用植物，其中含有的抗腫瘤三尖杉酯類生物堿成分已被開發成抗腫瘤藥物。然而，西雙版納粗榧內生菌的研究目前在國內外尚未見報道。

基于現有技術的現狀，本申請的發明人擬提供新的天然抗腫瘤活性化合物，具體涉及從一株青霉屬(Penicillium decumbens)內生真菌馬鈴薯葡萄糖水(PD水)發酵產物中分離得到的1-苯胺-2-吡咯烷酮類化合物及其制備方法和用途，該類化合物具有明顯的抗腫瘤活性。

發明內容

本發明的目的是提供新的天然抗腫瘤活性化合物，具體涉及1-苯胺-2-吡咯烷酮類化合物及其制備方法和用途。

本發明從一株青霉屬(Penicillium decumbens)內生真菌馬鈴薯葡萄糖水(PD水)發酵產物中分離得到的1-苯胺-2-吡咯烷酮類化合物(Peniproline A和Peniproline B)，該類化合物具有明顯的抗腫瘤活性。

本發明提供一種1-苯胺-2-吡咯烷酮類化合物及其制備方法和用途，尤其是在制備預防和/或治療腫瘤的藥物中的用途。

本發明的活性化合物Peniproline A和Peniproline B是從分類命名為青霉屬(Penicillium decumbens)的內生真菌CP-4發酵產物中經由本領域所涉常規的方法制備而得。

本發明中，首先將青霉屬(Penicillium decumbens)內生真菌CP-4進行PD水液體發酵，得到發酵培養物，發酵培養物過濾除菌體，所得濾液濃縮后，以等體積的乙酸乙酯萃取2～3次，獲得乙酸乙酯浸提物，然后經柱色譜分離、純化，從CP-4發酵液乙酸乙酯浸提物中得到了新化合物Peniproline A和Peniproline B；其結構通過¹H-NMR、¹³C-NMR、2D-NMR和MS確定，所屬化合物的化學結構如下式I所示：

Peniproline A R＝OCH₃

Peniproline B R＝OH