[發明專利]一種ERK小分子抑制劑在抑制耐藥肺癌細胞產生中的應用

在審

• 申請號: 201611265130.3
• 申請日: 2016-12-30
• 公開（公告）號: CN106729715A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 張帆;張鵬
• 申請（專利權）人: 上海市肺科醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 上海申新律師事務所31272
• 代理人: 竺路玲

技術領域

本發明涉及肺癌治療領域，尤其涉及一種ERK小分子抑制劑在抑制耐藥肺癌細胞產生中的應用，特別是在制備抑制耐藥肺癌細胞產生藥物中的應用。

背景技術

肺癌是世界上發生率和死亡率最高的癌癥之一。大多數肺癌患者在確診時已處于癌癥晚期，缺乏有效的治療手段。近年來，靶向藥物逐漸成為治療肺癌病人的有效手段。目前，常用的肺癌靶向藥物之一是酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitors，TKIs)，它們可以阻斷肺癌細胞中表皮生長因子受體(EGFR)激酶的激活，從而抑制腫瘤細胞的增殖，對治療有EGFR突變的肺腺癌病人效果顯著。在靶向藥物治療的初期，抑癌效果顯著，腫瘤組織迅速減小，而且藥物的毒副作用比傳統的放化療要小得多，病人的生活質量要好的多。但在經過幾個或十幾個月的藥物治療后，對靶向藥物耐藥的肺癌細胞逐漸產生和增多，導致靶向藥物治療效果的減弱和最終的失敗，患者因癌癥的復發和轉移而去世。

腫瘤細胞會產生多種耐藥機制，包括細胞增殖，抗凋亡，或DNA損傷修復相關通路的激活，關鍵基因的突變或擴增等。細胞自噬在多種耐藥的腫瘤細胞中也被誘導產生和激活，但自噬在肺癌細胞靶向藥物耐藥中的作用和分子調控機制并不是十分清楚，且目前尚無ERK小分子抑制劑在抑制耐藥肺癌細胞產生中的應用報道。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術中的缺陷，提供ERK小分子抑制劑在抑制耐藥肺癌細胞產生中的應用。

本發明采用如下技術方案：

一種ERK小分子抑制劑在制備抑制耐藥肺癌細胞產生藥物中的應用。

優選的，所述ERK小分子抑制劑為TIC10。

優選的，所述耐藥肺癌細胞為對靶向藥物耐藥的肺癌細胞。

優選的，所述靶向藥物包括吉非替尼和厄洛替尼。

優選的，所述耐藥肺癌細胞包括耐吉非替尼細胞PC9/GR和HCC827/GR。

本發明研究了ERK小分子抑制劑抑制肺癌耐藥細胞增殖的分子機制。在耐藥的肺癌細胞中，自噬水平顯著增高，而且ERK(extracellular signal-regulated kinase，細胞外信號調節激酶)，一種作為在MAPK(mitogen-activated protein kinases)信號通路的關鍵組成部分的絲氨酸/蘇氨酸激酶，在耐藥細胞中被激活，ERK的磷酸化水平顯著增高。

ERK小分子抑制劑TIC10，也稱為ONC-201，是一種有效的、有口服活性、穩定的小分子化合物，其可以穿過血腦屏障。它可以穩定地誘導腫瘤細胞中抑癌因子TRAIL基因的轉錄，具有可證實的抗腫瘤活性。TIC10可以阻止蛋白激酶Akt和ERK的激活，導致轉錄因子FOXO3A易位到細胞核內，在細胞核內它結合到TRAIL基因的啟動子上，并增強該基因的轉錄。TIC10是可以作用于腫瘤細胞及其微環境的一種有效的抗腫瘤治療劑。

本發明發現ERK小分子抑制劑TIC10可以抑制ERK激酶的磷酸化水平，并阻止自噬的產生。此外，ERK小分子抑制劑TIC10在體外和體內都可以顯著抑制對吉非替尼耐藥的肺癌細胞的產生。

與現有技術相比，本發明具有以下有益效果：

本發明明確闡明了ERK小分子抑制劑TIC10抑制肺癌耐藥細胞增殖的分子機制，并在此基礎上研究其在體外和體內治療耐藥肺癌細胞的效果，TIC10通過抑制ERK激酶的磷酸化水平，并阻止細胞自噬，從而抑制耐藥腫瘤細胞的產生，這填補了該領域的空白，可用于制備抑制耐藥肺癌細胞產生藥物，解決了肺癌細胞對靶向藥物耐藥從而導致治療失效的問題，減少耐藥肺癌細胞的產生，延長肺癌患者的生命。在實際應用中，TIC10還可以擴展到其他類型的耐藥癌癥細胞的治療，因此具有廣泛的應用價值。

附圖說明

圖1為ERK小分子抑制劑(TIC10)對體外耐藥肺癌細胞克隆形成能力的影響結果圖；

圖2為ERK小干擾RNA(siRNA)對ERK激酶磷酸化的影響結果圖；

圖3為ERK小干擾RNA(siRNA)對耐藥肺癌細胞克隆形成能力的影響結果圖；

圖4為ERK小分子抑制劑(TIC10)對耐藥肺癌細胞中自噬的影響結果圖；

圖5為ERK小分子抑制劑(TIC10)對體內耐藥肺癌細胞生長速率的影響結果圖；

圖6為ERK小分子抑制劑(TIC10)對體內耐藥肺癌細胞重量的影響結果圖；

圖7為ERK小分子抑制劑(TIC10)處理對體內耐藥肺癌組織大小的影響結果圖。

具體實施方式