[發(fā)明專利]一種中間體化合物以及丙硫菌唑的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611264830.0
• 申請(qǐng)日: 2016-12-30
• 公開（公告）號(hào): CN106749057B
• 公開（公告）日: 2019-07-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蘇賢斌;劉李;徐蕭和;程杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D249/12
• 分類號(hào): C07D249/12
• 代理公司: 南京禹為知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 32272
• 代理人: 王曉東

1.一種丙硫菌唑的合成方法，其特征在于：包括，

5，5’-二硫基-雙（1，2，4-三氮唑）與 2-（1-氯環(huán)丙基）-3-氯-1-（2-氯苯基）-2-丙醇發(fā)生取代反應(yīng)得到如下中間體化合物：

經(jīng)還原得到目標(biāo)產(chǎn)物丙硫菌唑；其中，

在得到所述中間體化合物之前，還包括，

以 1，2，4-三氮唑?yàn)樵辖?jīng)硫氧化得到巰基-1，2，4-三氮唑；

巰基-1，2，4-三氮唑經(jīng)氧化形成 5，5’-二硫基-雙（1，2，4-三氮唑）；

所述以 1，2，4-三氮唑?yàn)樵辖?jīng)硫氧化得到巰基-1，2，4-三氮唑，包括，

將 1，2，4-三氮唑溶于有機(jī)溶劑中，加入同 1，2，4-三氮唑摩爾比為 1：3~1：6的硫，加熱至 100~180℃，反應(yīng) 2~8h，冷卻至室溫，過(guò)濾，濾液用飽和氯化鈉洗滌，經(jīng)乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，干燥，蒸除乙酸乙酯得巰基-1，2，4-三氮唑；其中，

所述有機(jī)溶劑為 DMF 或甲苯或 DMSO 中一種或多種；

所述巰基-1，2，4-三氮唑經(jīng)氧化形成 5，5’-二硫基-雙（1，2，4-三氮唑），包括，

將巰基-1，2，4-三氮唑溶于 DCM 中，加入吡啶，控制溫度為-2℃~6℃，攪拌，加入苯磺酰氯，反應(yīng)后去除 DCM，剩余物加入水和乙酸乙酯，反應(yīng)后過(guò)濾，并用水和乙酸乙酯洗滌，將過(guò)濾得到的固體產(chǎn)物干燥，得到 5，5’-二硫基-雙（1，2，4-三氮唑）；

所述 5，5’-二硫基-雙（1，2，4-三氮唑）與 2-（1-氯環(huán)丙基）-3-氯-1-（2-氯苯基）-2-丙醇發(fā)生取代反應(yīng)，包括，

將所述 5，5’-二硫基-雙（1，2，4-三氮唑）和有機(jī)溶劑、碳酸鉀攪拌混合，

加熱至 20℃~100℃，加入 2-（1-氯環(huán)丙基）-3-氯-1-（2-氯苯基）-2-丙醇，反應(yīng)后冷卻至室溫，抽濾，濾液用飽和食鹽水洗滌，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，分出有機(jī)相，干燥，旋蒸得到所述中間體化合物；其中，

所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮或 DMF 中的一種或幾種；

5，5’-二硫基-雙（1，2，4-三氮唑）同碳酸鉀摩爾比為 1：2~1：4；

5，5’-二硫基-雙（1，2，4-三氮唑）同 2-（1-氯環(huán)丙基）-3-氯-1-（2-氯苯基）-2-丙醇摩爾比為 1：2~1：5；

所述干燥采用固體干燥劑為無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水氯化鈣、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鈣或活性氧化鋁中的一種或幾種；

所述經(jīng)還原得到目標(biāo)產(chǎn)物丙硫菌唑，包括，

將所述中間體化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入還原劑，反應(yīng)溫度 20℃~60℃條件下攪拌反應(yīng)后，重結(jié)晶，析出晶體過(guò)濾得目標(biāo)化合物丙硫菌唑；其中，

有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮中一種或多種；

還原劑為 TCEP、DTT、Zn、硼氫化鈉、氫化鋁鋰中的一種或幾種。

2.根據(jù)權(quán)利要求 1 所述丙硫菌唑的合成方法，其特征在于：巰基-1，2，4-三氮唑經(jīng)氧化形成 5，5’-二硫基-雙（1，2，4-三氮唑）的反應(yīng)溫度為 0℃~4℃。