[發明專利]一種匹多莫德的合成方法

有效

• 申請號: 201611262917.4
• 申請日: 2016-12-30
• 公開（公告）號: CN106632594B
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發明（設計）人: 徐峰;谷海濤;孫美祿;李杰;陳守菊
• 申請（專利權）人: 江蘇諾泰澳賽諾生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07K5/078
• 分類號: C07K5/078
• 代理公司: 連云港潤知專利代理事務所 32255
• 代理人: 劉喜蓮

1.一種匹多莫德的合成方法，其特征在于：該方法采用了羧基R基團保護的L－噻唑烷－4－羧酸酯與氮R1保護的焦谷氨酸在2-呋喃硼酸做催化劑下，縮合形成通式III所示的匹多莫德中間體,脫保護基后得到目標化合物匹多莫德：

所述的R選自：Otbu、Bn、cHX、Mpe、2-phⁱpr、TEGbn、Dmab、Al、pNB、pTMSE或者Dmnb；

所述的R1選自：H、Z、Boc、Cl-Z、Fmoc、oNBS、dNBS、Troc、Dts、pNZ、oNZ、NVOC、NPPOC、HFA、Ddz、Bpoc、Nps、Nsc、Bsmoc、α-Nsmoc、ivDde、Fmoc* 、MTT或者Alloc。

2.根據權利要求1所述的一種匹多莫德的合成方法，其特征在于，

其具體步驟如下：

（1）將氮R1保護的焦谷氨酸、2-呋喃硼酸、活化的分子篩、有機溶劑一起攪拌均勻；活化的分子篩為活化的粒子直徑4?的分子篩；有機溶劑為無水二氯甲烷；

（2）加入羧基R基團保護的L－噻唑烷－4－羧酸酯，繼續攪拌反應；

（3）反應結束后，反應液過濾得濾液；

（4）當原料使用羧基R基團保護的L－噻唑烷－4－羧酸酯、氮無保護的焦谷氨酸時，濾液用氫氧化鈉或者氫氧化鉀溶液水解，然后用酸直接調酸至大量白色沉淀，過濾得到匹多莫德粗品；

當原料使用羧基R基團保護的L－噻唑烷－4－羧酸酯、除H外的氮R1保護的焦谷氨酸時，濾液經酸洗、堿洗或堿性鹽洗滌、飽和氯化鈉溶液洗滌，旋蒸得到固體后，脫除R1保護基，然后用氫氧化鈉或者氫氧化鉀溶液水解，去R基團，用酸直接調酸至大量白色沉淀，過濾得到匹多莫德粗品。

3.根據權利要求2所述的一種匹多莫德的合成方法，其特征在于：原料氮R1保護的焦谷氨酸、羧基R基團保護的L－噻唑烷－4－羧酸酯、2-呋喃硼酸的摩爾比為0.8~1.5：1：0.05~0.3。

4.根據權利要求2所述的一種匹多莫德的合成方法，其特征在于：有機溶劑的體積ml與氮R1保護的焦谷氨酸的量mmol之比為1~20:1；氮R1保護的焦谷氨酸的量mol與分子篩的質量kg之比為0.8~1.5：1。

5.根據權利要求4所述的一種匹多莫德的合成方法，其特征在于：加入羧基R基團保護的L－噻唑烷－4－羧酸酯之后，室溫下攪拌反應24小時。

6.根據權利要求2所述的一種匹多莫德的合成方法，其特征在于：有機溶劑的體積ml與氮R1保護的焦谷氨酸的量mmol之比為7：1；氮R1保護的焦谷氨酸的量mol與分子篩的質量kg之比為1.1：1；原料氮R1保護的焦谷氨酸、羧基R基團保護的L－噻唑烷－4－羧酸酯、2-呋喃硼酸的摩爾比為1.1：1：0.1。

7.根據權利要求2所述的一種匹多莫德的合成方法，其特征在于，步驟（3）中：反應結束后，將反應液用硅藻土進行過濾，過濾后用有機溶劑淋洗硅藻土，合并有機溶劑得濾液；或者將反應液用砂芯漏斗進行過濾，過濾后用有機溶劑淋洗，合并有機溶劑得濾液。

8.根據權利要求2所述的一種匹多莫德的合成方法，其特征在于，步驟（4）中：脫除R1保護基時，根據R1的不同，選擇合適的脫保護試劑脫除，所述的脫保護試劑選自有機堿、無機堿、有機酸、無機酸，再用乙醚、石油醚或異丙醚洗滌后得到固體產品；脫除R基團時，根據R的不同，選擇不同的脫保護試劑脫除，所述的脫保護試劑選自無機堿、有機酸、無機酸，酸化后得到匹多莫德粗品；酸化操作選用濃鹽酸。

9.一種2-呋喃硼酸的用途，其特在于，該用途為2-呋喃硼酸在匹多莫德的合成過程中用作催化劑，所述的匹多莫德的合成方法為權利要求1－8中任何一項所述的方法。