[發明專利]1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸的制備方法

有效

• 申請號: 201611262335.6
• 申請日: 2016-12-30
• 公開（公告）號: CN108264491B
• 公開（公告）日: 2022-09-16
• 發明（設計）人: 孟周鈞;何一剛;魏彥君;邢艷平
• 申請（專利權）人: 威智醫藥有限公司;上海威智醫藥科技有限公司;山東威智百科藥業有限公司
• 主分類號: C07D257/02
• 分類號: C07D257/02
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 胡美強;王衛彬

本發明公開了一種1,4,7,10?四氮雜環十二烷?1,4,7,10?四乙酸(DOTA)的制備方法。本發明的制備方法包括以下步驟：在水相中，在縛酸劑的作用下，將1,4,7,10?四氮雜環十二烷(cyclen)與XCH₂COOR進行烷基化反應；調節pH以析出DOTA粗品；重結晶；即可。本發明的制備方法適合于大規模工業化生產DOTA，整個過程無需采用離子交換樹脂和低溫冷凍方式進行純化，產品收率較高、純度在99.0％以上、單個雜質含量≤0.05％、熾灼殘渣＜0.10％、符合產品原料藥質量標準。

技術領域

本發明涉及一種1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸的制備方法。

背景技術

1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)，英文名為1,4,7,10-tetraazacy-clododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，其結構如下式所示，是一種重要的化工中間體。

1976年Stetter Hermann和Wolfram Frank第一次報道了關于DOTA的合成(Angewandte Chemie International Edition in English 15(11):686)，采用1,4,7,10-四氮雜環十二烷(cyclen)和氯乙酸在堿性介質中反應，然后通過Dowex-2×8的離子交換樹脂進行純化除去無機鹽而獲得合格產品。

1980年J.F.Desreux采用氫氧化鈉做堿，反應溫度為80℃，然后酸化調節pH至2.5得到產品，并采用Dowex 50W-X4離子交換樹脂純化DOTA(Inorg.Chem.1980,19,pp.1319-1324.)。

1982年R.Delgado采用控制堿性介質pH為10的條件來合成DOTA(Talanta,Vol.29,pp.815-822,Issue 10,1982)，后采用鹽酸調節至pH為2，冷凍得到產品，其中未涉及純化步驟。

1991年Clarke和A.Martel(Inorganica Chimica Acta,190,pp 27-36)采用cyclen和溴乙酸在pH為11.2-11.3范圍內反應，然后采用離子交換樹脂除鹽后濃縮濾液，用鹽酸調節pH后采用熱水重結晶純化得到產品。

WO 9905128A1中采用溴乙酸或者氯乙酸及其相應的酯在堿性條件下進行烷基化和水解，所得產物經離子交換樹脂進行純化后可獲得高質量的DOTA。

US 5922862公開了DOTA及cyclen衍生物的粗品純化方式，即將粗品溶解于水中后用PVP離子交換樹脂進行純化。

WO 2013076743公開了DOTA、二乙基三胺五乙酸(DTPA)、D03A-butrol、BOPTA采用酸調節pH至0.75得其鹽酸鹽，重結晶純化除去無機鹽，再采用A26OH離子交換樹脂調節pH至1.5-3.0，濃縮結晶得到相應產品。

WO 2014114664 A1公開了DOTA及其鹽的合成和純化方法。其中，DOTA的合成采用cyclen和烷基化試劑(溴乙酸，氯乙酸，碘乙酸)在pH13的條件下進行反應，反應完全后以酸調節至pH≤3，通過加熱和降溫步驟得到粗品，純化步驟采用不同類型的離子交換樹脂進行純化得到高質量的產品，并對DOTA的過程監控和產品分析采用HPLC和IC方式進行檢測。

WO 2015117911 A1公開了一種關于DOTA的純化方式，采用文獻報道的技術合成得到的粗品，然后經過納米過濾技術(nanofiltration)純化得到相應的產品。