[發(fā)明專利]一種普瑞巴林的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611261698.8
• 申請(qǐng)日: 2016-12-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106748850B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-03-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姚成志;陳為人;鮑繼勝;吳靜平;趙義林
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江美諾華藥物化學(xué)有限公司
• 主分類號(hào): C07C229/08
• 分類號(hào): C07C229/08;C07C227/20;C07C227/14;C07C227/42;C07C239/06;C07C263/04;C07C265/04;C07C269/02;C07C271/02
• 代理公司: 杭州天勤知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

本發(fā)明公開(kāi)了一種普瑞巴林的制備方法，包括以下步驟：(1)在氫氧化鈉水溶液中，(R)?(?)?3?氨甲酰甲基?5?甲基己酸與次氯酸鈉水溶液進(jìn)行氧化反應(yīng)后得反應(yīng)液Ⅰ；(2)反應(yīng)液Ⅰ經(jīng)冷卻后加入還原劑，破壞次氯酸鈉后，升溫反應(yīng)得反應(yīng)液Ⅱ；(3)反應(yīng)液II中加入催化劑，通入氫氣進(jìn)行還原反應(yīng)，過(guò)濾后得濾液I；(4)濾液I中加入濃鹽酸，經(jīng)攪拌、過(guò)濾，得固體濕品；(5)固體濕品加入到異丙醇和水中，升溫?cái)嚢枞芮澹^(guò)濾，濾液經(jīng)降溫、攪拌、過(guò)濾，濾餅干燥后即得普瑞巴林。該制備方法工藝過(guò)程簡(jiǎn)單、對(duì)雜質(zhì)控制效果好，適宜于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種普瑞巴林的制備方法。

背景技術(shù)

普瑞巴林(Pregabalin，商品名Lyrica)是由Warner-Lambert公司開(kāi)發(fā)的新型C-氨基丁酸(GABA)受體激動(dòng)劑，2003年8月由輝瑞(Pfizer)公司在美國(guó)提出注冊(cè)申請(qǐng)，用于抗驚厥以及輔助治療部分性癲癇發(fā)作，隨后又申請(qǐng)用于治療糖尿病性外周神經(jīng)病(DPN)引起的疼痛和皰疹病毒感染后引起的神經(jīng)痛。

普瑞巴林是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的結(jié)構(gòu)類似物，但抗癲癇作用與GABAA或GABAB受體無(wú)關(guān)，也與其他GABA受體相關(guān)的藥物靶點(diǎn)無(wú)關(guān)。普瑞巴林對(duì)鈉通道沒(méi)有直接作用，它通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸的特異性轉(zhuǎn)運(yùn)通道，透過(guò)血腦屏障的細(xì)胞膜，特異性和P/Q型電壓門(mén)控鈣通道α22δ亞單位結(jié)合；可減少鈣離子內(nèi)流，減少人類腦皮質(zhì)切片的去甲腎上腺素釋放,使過(guò)度興奮的神經(jīng)元恢復(fù)正常狀態(tài)。在鼠的海馬細(xì)胞中,普瑞巴林還可以延長(zhǎng)ATP依賴性鉀離子通道的開(kāi)放時(shí)間。經(jīng)顱磁刺激的研究提示，普瑞巴林對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層的作用與GABA再攝取抑制劑相似。

目前，已有多篇專利報(bào)道了普瑞巴林的制備方法，例如美國(guó)專利U.S.5656793以及國(guó)際公開(kāi)號(hào)為WO2006/122258，WO2006/122255和WO2006/121557的專利申請(qǐng)。在這些專利申請(qǐng)中，(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸在溴和堿金屬氫氧化物的作用下發(fā)生霍夫曼重排得到普瑞巴林，反應(yīng)式如下：

然而，該制備方法不太適合于工業(yè)操作，因?yàn)橹苽溥^(guò)程中需要使用單質(zhì)溴，單質(zhì)溴的毒性很大并且腐蝕性強(qiáng)；并且，該過(guò)程會(huì)伴隨著較多副產(chǎn)物生成，從而有可能在最終產(chǎn)物中引入雜質(zhì)。而在藥物領(lǐng)域，雜質(zhì)的存在會(huì)對(duì)藥物配方的安全性和穩(wěn)定性帶來(lái)不利的影響。

在上述制備方法的基礎(chǔ)上，Hoekstra等人報(bào)道了采用次氯酸鈉或者次溴酸鈉代替液溴的制備方法(“Organic Process Research&Development”，1997,1,26-38)，但是該制備方法的轉(zhuǎn)化率很低。

次溴酸鹽不能直接從市場(chǎng)收購(gòu)得，需要先用溴素和氫氧化鈉反應(yīng)進(jìn)行制備。大量溴的操作需要特殊的設(shè)備和操作方法并且難以保證絕對(duì)安全。次溴酸鹽可以采用便宜的工業(yè)試劑次氯酸鈉代替，采用次氯酸的方法已經(jīng)在工業(yè)上得到數(shù)家公司的應(yīng)用，但是仍然存在一些工業(yè)上的問(wèn)題。例如：次氯酸鈉不穩(wěn)定，在溫度稍高的環(huán)境下濃度會(huì)逐漸改變，因此，如果需要將次氯酸鈉保存在冷藏的環(huán)境中，否則難以控制準(zhǔn)確的濃度；此外，濃度改變并不是唯一的問(wèn)題，即使經(jīng)過(guò)了準(zhǔn)確的分析以精確地控制投料量，使用存放過(guò)久的次氯酸鈉進(jìn)行反應(yīng)仍然會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品的品質(zhì)降低。

因此，亟需提供一種改進(jìn)的制備普瑞巴林的工藝，該工藝適合于工業(yè)化生產(chǎn)，避免溴素的使用并且產(chǎn)生的雜質(zhì)少。

發(fā)明內(nèi)容

為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種普瑞巴林的制備方法，該制備方法工藝過(guò)程簡(jiǎn)單、對(duì)雜質(zhì)控制效果好，適宜于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

一種普瑞巴林的制備方法，包括以下步驟：

(1)在氫氧化鈉水溶液中，(R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸與次氯酸鈉水溶液進(jìn)行氧化反應(yīng)后得反應(yīng)液Ⅰ；