[發明專利]苯并[e][1,2,4]三嗪-1-氧衍生物及其組合物和應用

有效

• 申請號: 201611260249.1
• 申請日: 2016-12-30
• 公開（公告）號: CN106831711B
• 公開（公告）日: 2021-08-24
• 發明（設計）人: 郭子揚;褚延軍;田新芳;裴海龍;聶晶;吳安慶;李冰燕;張健;馬季;陳衛強;周光明
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/53;A61P35/00
• 代理公司: 北京睿智保誠專利代理事務所(普通合伙) 11732
• 代理人: 周新楣

本發明涉及一種如式(1)所示的3?[(7?氯喹啉?4?氨基)丁胺基]?7?取代?苯并[e][1,2,4]三嗪?1?氧衍生物，其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑合物：R¹選自氫、羥基、C₁?C₆烷基、氟、氯和溴；R²選自氫、C₁?C₁₂烷基或羥基；R³選自氫、C₁?C₁₂烷基或羥基。本發明還提供了一種組合物，包括式(1)所示的3?[(7?氯喹啉?4?氨基)丁胺基]?7?取代?苯并[e][1,2,4]三嗪?1?氧衍生物，其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑合物和藥學上可接受的輔料：其中，R¹選自氫、羥基、C₁?C₆烷基、氟、氯或溴；R²選自氫、C₁?C₁₂烷基或羥基；R³選自氫、C₁?C₁₂烷基或羥基。本發明還要求保護3?[(7?氯喹啉?4?氨基)丁胺基]?7?取代?苯并[e][1,2,4]三嗪?1?氧衍生物，其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑合物在制備腫瘤治療藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及藥學領域，尤其涉及一種苯并[e][1,2,4]三嗪-1-氧衍生物及其組合物和應用。

背景技術

癌癥嚴重危害人類的生命與健康，是全球最大的公共衛生問題之一。全世界每年新增的癌癥患者超過1400萬，每年因癌癥死亡的人超過820萬。我國每年癌癥發病和死亡人數分別超過430萬和280萬人，形勢嚴峻。惡性腫瘤(也稱為癌癥)主要是因細胞增殖機制失調而妨礙正常細胞功能的疾病，可能局部侵潤正常組織并經由淋巴系統、體內循環系統而轉移到其他部位。具有對抑制生長信號不敏感、不受生長信號控制而無限增殖的特點，具有抵抗凋亡、促進血管生成、侵襲和遷移的能力。

細胞自噬是細胞在營養剝奪或者外界壓力的條件下，降解自身的細胞器(如內質網，線粒體等)或者蛋白聚集體，以維持自身能量和物質代謝的過程。在哺乳動物細胞中，誘導自噬的一般分子機理為：在饑餓或者外界壓力條件下，各種信號匯聚在mTORC1引起mTORC1從ULK復合物上解離，使得ULK高度磷酸化，接著磷酸化Ambra1，使得Beclin1-Ambra1-PIK3C3復合物從微管轉移到內質網，構成自噬體的核心。然后Atg5-Atg12復合物以及LC3完成自噬泡的延伸，成熟的自噬泡與溶酶體相結合完成降解。一般認為自噬是細胞對于環境變化的有效反應，對細胞的存活和死亡起著舉足輕重的作用，目前研究表明自噬與人類的多種疾病，尤其是惡性腫瘤存在密切關系。

自噬與腫瘤細胞死亡的關系目前還不十分清楚。有研究表明，自噬是細胞死亡的一種方式，與凋亡相似，被命名為Ⅱ型程序化細胞死亡。抑制自噬的發生將誘導細胞凋亡，從而抑制腫瘤的發生。

氯喹是一種已經廣泛應用的抗瘧疾藥物，研究表明氯喹通過提高溶酶體pH值、抑制自噬體和溶酶體的融合以及自噬溶酶體內蛋白的降解，是一種自噬抑制劑。Amaradi等發現5μmol/L的氯喹可以抑制自噬降解機制，促進p53介導的腫瘤細胞凋亡(J.Clin.Invest.2007,117:326-336)；Maclean等認為高濃度的氯喹(50μmol/L)可直接導致腫瘤細胞死亡(J Clin Invest,2008,118:79-88)；Chaachouay研究發現用3-甲基腺嘌呤(3-MA)和氯喹抑制輻射抗性的乳腺癌細胞MDA-MB-231可以提高輻射敏感性(RadiotherOncol,2011,99:287-292)。氯喹作為自噬抑制劑已與多種化療藥形成聯合治療藥物，并已進入臨床I/II實驗階段。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明的目的是提供一種苯并[e][1,2,4]三嗪-1-氧衍生物及其組合物和應用，采用苯并[e][1,2,4]三嗪-1-氧化物在細胞內產生自由基激活細胞自噬，結合氯喹類自噬抑制劑對細胞自噬信號通路進行抑制，從而觸發細胞凋亡，實現殺死腫瘤細胞、抑制腫瘤生長的目的。