[發(fā)明專利]一種白蛋白納米顆粒的制備方法及制得的白蛋白納米顆粒與應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611260061.7
• 申請(qǐng)日: 2016-12-30
• 公開（公告）號(hào): CN108295046A
• 公開（公告）日: 2018-07-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔡林濤;羅震宇;鄭明彬;田浩;陳志寬;梁銳晶;韓志群;陳澤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院
• 主分類號(hào): A61K9/51
• 分類號(hào): A61K9/51;A61K47/42;A61K31/704;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，提供了一種白蛋白納米顆粒的制備方法及制得的白蛋白納米顆粒與應(yīng)用。本發(fā)明所述白蛋白納米顆粒的制備方法為將還原型白蛋白與藥物分子在溶劑中混合，均質(zhì)即得。該制備方法簡便易行，便于操作推廣，適用于白蛋白納米顆粒的大規(guī)模制備。本發(fā)明所述制備方法制得的白蛋白納米顆粒粒徑在20?50納米，蛋白尺寸小，能穿透組織間隙到達(dá)腫瘤內(nèi)部。本發(fā)明所述制備方法制得的白蛋白納米顆粒在體內(nèi)具有良好的生物相容性和功能穩(wěn)定性，可實(shí)現(xiàn)對(duì)親水和疏水藥物的高效包載。此外制得的白蛋白納米顆粒結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，可做成凍干粉針劑長期儲(chǔ)存。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種用于包載多種藥物的納米載體，尤其是一種白蛋白納米顆粒的制備方法及制得的白蛋白納米顆粒與應(yīng)用。

背景技術(shù)

在醫(yī)學(xué)上，癌是指起源于上皮組織的惡性腫瘤，是惡性腫瘤中最常見的一類。相對(duì)應(yīng)的，起源于間葉組織的惡性腫瘤統(tǒng)稱為肉瘤。有少數(shù)惡性腫瘤不按上述原則命名，如腎母細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤等。一般人們所說的“癌癥”習(xí)慣上泛指所有惡性腫瘤。腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長的正常調(diào)控導(dǎo)致異常增生與分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止生長，他的生長不受正常機(jī)體生理調(diào)節(jié)，而是破壞正常組織與器官，這一點(diǎn)在惡性腫瘤尤其明顯。與良性腫瘤相比，惡性腫瘤生長速度快，呈浸潤性生長，易發(fā)生出血、壞死、潰瘍等，并常有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，造成人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發(fā)熱以及嚴(yán)重的臟器功能受損等，最終造成患者死亡。

惡性腫瘤傳統(tǒng)的主要治療方法有手術(shù)、放射、化學(xué)藥物治療三大模式。近些年，為了克服單一療法效果不佳的缺點(diǎn)，聯(lián)合多種藥物、以不同機(jī)制對(duì)腫瘤進(jìn)行治療的“雞尾酒療法”已成為治療癌癥的有效手段，而納米技術(shù)的快速發(fā)展也為治療癌癥提供了新材料和新思路。納米載體不但可以提高藥物的溶解度，增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，控制不同藥物按需求釋放，而且還可以靶向共傳遞合適劑量的藥物到達(dá)病灶，并以不同的機(jī)制殺死癌細(xì)胞，從而減少給藥劑量，降低藥物毒副作用，提高藥物生物利用度和治療指數(shù)。目前被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的用于包載多種藥物的納米載體主要有脂質(zhì)體、聚合物納米顆粒、白蛋白納米顆粒等等。

脂質(zhì)體對(duì)親水性藥物的包封率普遍不高，容易泄露，體內(nèi)靶向分布不理想、穩(wěn)定性較差。而且脂質(zhì)體對(duì)PEG的過度依賴也使其無法整合多種功能，從而無法實(shí)現(xiàn)體系的最優(yōu)化設(shè)計(jì)。聚合物納米顆粒對(duì)疏水藥物分子的包載效率不高，體內(nèi)容易聚集，穩(wěn)定性較差，且對(duì)藥物分子的影響以及尺寸、形態(tài)和表面化學(xué)特性等因素限制了其在臨床的應(yīng)用。目前的白蛋白藥物載體的載藥量較小，尺寸大多在微米級(jí)別，難以穿透到腫瘤內(nèi)部，腫瘤的藥物富集效果較差。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷提供一種包載多種藥物的穩(wěn)定高效的納米載體，以克服白蛋白納米顆粒尺寸大不易穿透組織的缺點(diǎn)，無法將多種藥物分子遞送到腫瘤內(nèi)部。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種白蛋白納米顆粒的制備方法，將還原型白蛋白與藥物分子在溶劑中混合，均質(zhì)。

其中，優(yōu)選的，所述還原型白蛋白由白蛋白與還原劑混合溶于水制得。白蛋白與還原劑混合，在還原劑的作用下將蛋白的二硫鍵還原，白蛋白還原為無規(guī)狀態(tài)。

在一些實(shí)施方案中，所述白蛋白與還原劑混合具體為白蛋白與還原劑共溶于水中，室溫下震蕩1小時(shí)，將反應(yīng)溶液倒入透析袋，于純水中透析。

其中，所述透析袋的截留分子量優(yōu)選為3kD。所述透析時(shí)間優(yōu)選為12小時(shí)以上。

本發(fā)明所述制備方法中所述白蛋白優(yōu)選為人血白蛋白，更優(yōu)選為重組人血清白蛋白。重組人血清白蛋白是利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的人血清白蛋白，重組人血清白蛋白與血源人血白蛋白具有相同的氨基酸組成及結(jié)構(gòu)特征，其作用功能完全一致。重組人血白蛋白在細(xì)胞培養(yǎng)、藥用輔料及臨床應(yīng)用等方面與血源人血白蛋白完全相同，由于其比血源人血白蛋白純度高，質(zhì)量穩(wěn)定，在安全性方面還優(yōu)于血源人血白蛋白。