[發明專利]合成1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環母核的關鍵中間體4-BMA的制備方法

有效

• 申請號: 201611257633.6
• 申請日: 2016-12-30
• 公開（公告）號: CN106632453B
• 公開（公告）日: 2019-03-19
• 發明（設計）人: 張立明;周紅燕;劉成學;尹紀松
• 申請（專利權）人: 淄博鑫泉醫藥技術服務有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 馬俊榮

本發明涉及一種合成1β?甲基碳青霉烯類抗生素雙環母核的關鍵中間體4?BMA的制備方法，屬于碳青霉烯抗生素合成技術領域。本發明是以四氫呋喃的水溶液為溶劑，以銦為催化劑，以(3R，4R)4?乙酸基?3?[(R)?((叔丁基二甲基硅)氧基)乙基]?2?氮雜環丁?2?酮(IV)為原料，與帶有大誘導基團的α?溴丙酰胺XV反應，生成化合物XIV，然后化合物XIV反應液無需分離，經氧化水解制得目標產物VI。本發明工藝穩定、反應路線短、操作簡便，反應條件溫和、產品純度高，而且三廢少、成本低、收率高，適合工業化規模生產。

技術領域

本發明涉及一種合成1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環母核的關鍵中間體4-BMA的制備方法，屬于碳青霉烯抗生素合成技術領域。

背景技術

1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環母核(簡稱MAP)，化學名稱為(4R，5S,6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-3-二苯基磷酰氧基碳青霉烯-2-羧酸對硝基芐酯，結構式如下：

1β-甲基碳青霉烯類抗生素，不僅抗菌譜廣，抗菌活性強，而且具有良好的化學穩定性。1β-甲基碳青霉烯類抗生素已商品化的有美羅培南、厄他培南、多尼培南、比阿培南等，它們對許多耐藥菌有很好的抗菌作用，尤其是對B型酶具有相當強的抑制作用，是一系列獨特的抑制β-內酰胺酶的抑制劑，它們均以MAP為母核。

目前，1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環母核(簡稱MAP)的合成路線，大致如下：首先合成單環β-內酰胺(簡稱4-AA，IV)；接著4-AA的C-4位立體選擇性地引入1β-甲基側鏈得到中間體4-BMA(VI)；最后合環反應得到1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環母核(簡稱MAP，XI)。

4-BMA是合成MAP的關鍵中間體，化學名稱：(3R，4R)4-乙酸基-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-1-羧乙基]-氮雜環丁-2-酮，化學式：C₁₄H₂₇NO₄Si，分子量：301.45。目前合成方法比較多，大致可以歸納為以下幾種：

方案1：是采用4-AA為原料，通過苯磺酸鈉與其反應取代了C-4位置的β-乙酰氧基，接著用格式試劑取代苯磺酸基的位置，再通過Binaphos催化劑不對稱加氫并引入醛基，最后通過次氯酸鈉氧化醛基得到4-BMA。

這條路線中的乙烯格式試劑價格昂貴，并且不穩定，合成難度大；中途使用的催化劑銠鹽的合成難度也非常大，成本高；不對稱加氫時需要100atm的H2的壓力，有一定的安全隱患。

方案2：是采用4-AA為生產原料，通過二烷基銅鋰在C-4位置引入烴基，接著通過間氯過氧苯甲酸(MCPBA)與其反應形成三元氧環，再經過開環反應引入羥基，通過Binaphos催化劑對雙鍵進行不對稱加氫，最后通過Jones試劑將羥基氧化為羧基得到4-BMA。

此路線需要二烷基銅鋰化合物，其不好回收，且價格昂貴。同樣所用的的Binaphos催化劑的合成難度較大。

方案3：是將烯醇鹽與4-AA通過發生Reformatsky反應，從而獲得含β-甲基立體構型的化合物，該化合物在堿性的條件下水解得到4-BMA。參與反應得烯醇鹽可以通過金屬或者路易斯酸催化將鹵代羰基化合物烯醇化得到。

此路線反應步驟較少，但是所用的烯醇鹽不穩定不宜合成。

方案4：是在三乙胺存在條件下，講4-AA與(Z)-2-丁烯基二甲基氯硅烷反應得到中間體4，中間體4在三氟甲磺酸三甲硅酯的反應作用下得到中間體5，再經過重排得到中間體6，中間體6經過催化劑NaIO₃/RuCL₃氧化得到4-BMA。