[發(fā)明專利]阿托伐他汀鈣磷脂復(fù)合物及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611248078.0
• 申請日: 2016-12-29
• 公開（公告）號: CN106692979A
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 秦凌浩;牛亞偉;董曉婷;趙嘉蘭;王悅敏
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東藥科大學(xué)
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K31/40;A61P3/06
• 代理公司: 佛山幫專知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)44387
• 代理人: 胡麗琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥劑學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種阿托伐他汀鈣磷脂復(fù)合物及其制備方法。

背景技術(shù)

阿托伐他汀鈣(Atorvastatin calcium，ATC)系一種臨床廣泛應(yīng)用的他汀類藥物，是HMG-CoA還原酶的選擇性和競爭性抑制劑，通過抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA還原酶及膽固醇的生物合成從而降低血漿中膽固醇和血清中脂蛋白濃度，并通過增加肝臟細(xì)胞表面的低密度脂蛋白(LDL)受體以增強LDL的攝取和分解代謝，減少LDL的生成。阿托伐他汀鈣市售制劑是由美國輝瑞制藥公司生產(chǎn)銷售的，劑型為普通片劑。

阿托伐他汀鈣為難溶性藥物，其溶解度具有典型的pH依賴性，可溶解于偏酸性水溶液中，當(dāng)pH值超過4.0后其溶解度迅速下降，同時，阿托伐他汀鈣對酸極不穩(wěn)定，容易降解形成內(nèi)酯結(jié)構(gòu)進而影響藥效。傳統(tǒng)的阿托伐他汀鈣劑型為普通片劑，其絕對生物利用度僅為12％，這也使得其HMG-CoA還原酶抑制劑活性的生物利用度只有30％，臨床使用容易造成個體給藥差異性。研究人員為了解決這一難題，也采用了其他的給藥形式以便提高阿托伐他汀鈣的口服生物利用度。專利CN102309462A和CN104688708A公開了一種阿托伐他汀鈣的片劑及其制備方法，結(jié)果表明自制產(chǎn)品與市售制劑相比，二者體內(nèi)生物利用度并無明顯提高。專利CN105434391A公開了一種含有阿托伐他汀鈣的腸溶片劑，旨在降低胃液中藥物的降解，根據(jù)其結(jié)果，該制劑雖然提高了生物利用度，但不可避免存在制備工藝復(fù)雜(包括制備片芯過程、隔離衣包衣過程，粘附包衣過程、激光打孔過程和腸溶衣包衣過程等)，能耗高等缺陷。其他涉及阿托伐他汀鈣口服制劑的發(fā)明均從改善藥物分散性的角度出發(fā)，制備成了軟膠囊(CN100450471C)，滴丸(CN1939286A)，干混懸劑(CN101637452B)，以及速崩片(CN100411612C)等，但沒有相關(guān)發(fā)明涉及從藥物分子水平改善阿托伐他汀鈣溶解度和滲透性的報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種阿托伐他汀鈣磷脂復(fù)合物及其制備方法，旨在從分子水平改善難溶性藥物的結(jié)構(gòu)特征，以達到提高滲透性，增加口服生物利用度的目的。

為了解決上述問題，本發(fā)明公開了一種阿托伐他汀鈣磷脂復(fù)合物，包括阿托伐他汀鈣和磷脂，二者的摩爾比為1～4︰4～1，反應(yīng)物濃度為0.1mg/ml～8mg/ml。

優(yōu)選的，所述磷脂選自天然大豆磷脂、天然卵磷脂或人工合成的磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷酯酰絲氨酸、磷脂酸中至少一種。

優(yōu)選的，阿托伐他汀鈣與磷脂的摩爾比為1～2︰2～1，反應(yīng)物濃度為1mg/ml～5mg/ml。

優(yōu)選的，阿托伐他汀鈣與磷脂的摩爾比為1︰1，反應(yīng)物濃度為5mg/ml。

優(yōu)選的，復(fù)合物的油水分配系數(shù)為1～4。

本發(fā)明還公開了一種阿托伐他汀鈣磷脂復(fù)合物的制備方法，包括如下步驟：

(1)稱取處方量的阿托伐他汀鈣和磷脂，在非質(zhì)子溶劑中于20℃～90℃條件下混合攪拌0.1～8小時；

(2)30℃～50℃條件下進行旋蒸至沒有有機溶劑氣味，之后于30℃～50℃條件下真空干燥20～24小時，去除非質(zhì)子溶劑，得到阿托伐他汀鈣磷脂復(fù)合物。

優(yōu)選的，所述非質(zhì)子溶劑選自甲醇、乙醇、二氧六環(huán)、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、丙酮中至少一種。

優(yōu)選的，本發(fā)明制備方法，包括如下步驟：

(1)阿托伐他汀鈣和磷脂，在非質(zhì)子溶劑中于30℃～50℃條件下混合攪拌1～3小時；

(2)40℃條件下進行旋蒸至沒有有機溶劑氣味，之后于40℃條件下真空干燥24小時，去除非質(zhì)子溶劑，得到阿托伐他汀鈣磷脂復(fù)合物。

本發(fā)明具有如下有益效果：

以磷脂材料與難溶性藥物制備藥脂復(fù)合體系已經(jīng)成為了一種提高難溶性藥物生物利用度的有效方法。相關(guān)研究表明，藥物和磷脂材料在非質(zhì)子傳遞溶劑中通過范德華力、電荷遷移等作用形式可以形成穩(wěn)定的復(fù)合結(jié)構(gòu)，該復(fù)合物能夠顯著改變藥物的溶解度、脂溶性、滲透性等，從而改善藥物口服過程的吸收行為，組織富集特征和體內(nèi)生物利用度。