[發明專利]三氮唑類化合物的制備及其應用

有效

• 申請號: 201611248003.2
• 申請日: 2016-12-29
• 公開（公告）號: CN106749278B
• 公開（公告）日: 2019-03-26
• 發明（設計）人: 饒子和;白翠改;楊誠;陳悅;李慧影;王雷;高原;楊娟;孫濤;種傳可
• 申請（專利權）人: 天津國際生物醫藥聯合研究院
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/5025;A61P35/02
• 代理公司: 北京德恒律治知識產權代理有限公司 11409
• 代理人: 章社杲;盧軍峰

本發明提供了三氮唑類化合物的制備及其應用，制備方法包括：第一化合物1?甲基?4?硝基?2?(三氟甲基)苯在NBS、BPO和CCl₄的作用下反應得到第二化合物第二化合物與第三化合物在K₂CO₃和THF的作用下反應得到第四化合物其中，R為第四化合物在鋅粉、二氯甲烷和CH₃COOH的作用下反應得到第五化合物第五化合物在NaNO₂、HCl和NaN₃的作用下反應得到第六化合物第六化合物在Cu₂O和CH₃CN?H₂O的作用下與第七化合物反應得到第八化合物第八化合物在CuI、Pd(PPh₃)₂Cl₂、DMF和三乙胺的作用下與第九化合物反應得到第十化合物，第十化合物為目標化合物該類化合物可以用作酪氨酸激酶的抑制劑。

技術領域

本發明的實施例涉及合成領域，更具體地，涉及三氮唑類化合物的制備及其應用。

背景技術

白血病是一類造血干細胞惡性克隆性疾病。白血病按起病的緩急可分為急、慢性白血病。急性白血病細胞分化停滯在早期階段，以原始及早幼細胞為主，疾病發展迅速，病程數月。慢性白血病細胞分化較好，以幼稚或成熟細胞為主，發展緩慢，病程數年。

慢性粒細胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是一種較為少見的起源于造血干細胞異常的惡性腫瘤，占所有癌癥的0.3％左右。其主要特點是產生大量不成熟的白細胞，這些白細胞能夠在骨髓內聚集，從而抑制骨髓的正常造血功能；并且其能夠通過血液擴散到全身，因而導致病人出現貧血、血小板增多、脾大、感染、容易出血及氣管感染等癥狀。慢性粒細胞白血病的發病率為1～2/10萬，占所有白血病的18％，其發病人群在50歲以上較為常見，平均發病人群在65歲，男性和女性比例為1.4:1。在臨床上根據人體骨髓中白細胞的數量和癥狀的嚴重程度，將CML分為三個期：慢性期(CP)、加速期(AP)和急變期(BP)。其中，90％的患者在早期診斷時處于慢性期，1-2年后約3％-4％的患者由慢性期進展為加速期，且3-6月后由加速期發展為急變期，如果患者沒有接受任何治療，其自然病程一般為3年左右。另外，據臨床試驗發現，約90％-95％的患者體內均可檢測到費城染色體的存在，它是人類認識的第一個與惡性腫瘤相關的染色體異常改變，該染色體t(9；22)(q34；q11)是由9號染色體q34的c-Abl基因與22號染色體q11的c-Bcr基因相互易位而形成，其可以編碼出慢性粒細胞的致病基因：BCR-ABL融合基因。該融合基因可以編碼產生具有高酪氨酸活性的BCR-ABL融合蛋白，與正常的c-ABL蛋白相比，該融合蛋白會不斷地刺激白細胞增殖和介導細胞程序性死亡的耐受性而形成CML。由于CML對人類生命和健康的嚴重威脅，因此，針對如何治愈CML，控制血液和遺傳學異常，消除癥狀，最大限度地延長生存期，依然是目前醫學和藥學領域內迫切需要解決的問題。