[發(fā)明專利]聚氨基酸化合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611245148.7
• 申請(qǐng)日: 2016-12-29
• 公開（公告）號(hào): CN106928454B
• 公開（公告）日: 2021-07-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 呂華;袁勁松;侯穎欽;周雨
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京大學(xué)
• 主分類號(hào): C08G69/42
• 分類號(hào): C08G69/42;C08H1/00;A61K47/64;A61K38/00
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11204
• 代理人: 王達(dá)佐;洪欣

本公開提供了一種用于與蛋白質(zhì)偶聯(lián)或環(huán)化偶聯(lián)的聚氨基酸化合物。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及用于合成位點(diǎn)特異性蛋白質(zhì)-聚氨基酸偶聯(lián)物的聚氨基酸化合物。

背景技術(shù)

蛋白質(zhì)藥物(如抗體、干擾素)已經(jīng)廣泛用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，如靶向治療、臨床診斷等。相比于其他藥物，蛋白質(zhì)藥物特異性較好，見效快，毒性低。然而，其穩(wěn)定性差、血液循環(huán)時(shí)間短等缺點(diǎn)在一定程度上限制了此類藥物的藥效和應(yīng)用。

目前，研究較多的提高蛋白質(zhì)穩(wěn)定性，延長(zhǎng)其血液循環(huán)時(shí)間的體系是蛋白質(zhì)-高分子雜化體系。蛋白質(zhì)藥物往往由于體內(nèi)蛋白酶的降解致使其血液循環(huán)時(shí)間比較短暫，因此將水溶性較好的高分子材料接枝在蛋白質(zhì)表面，對(duì)蛋白質(zhì)有一定的保護(hù)作用，既可降低蛋白質(zhì)的免疫原性，也可以降低蛋白酶對(duì)蛋白質(zhì)類藥物的降解以延長(zhǎng)其血液循環(huán)時(shí)間。舉例而言，干擾素-α2a是治療慢性丙型肝炎的藥物，在其表面接枝一條40kDa的聚乙二醇鏈將會(huì)顯著延長(zhǎng)其血液循環(huán)時(shí)間，干擾素-α2a-聚乙二醇雜化材料已應(yīng)用于臨床。

然而，目前臨床中已應(yīng)用的蛋白質(zhì)-高分子雜化體系中主要使用聚乙二醇作為高分子片段。聚乙二醇具有免疫原性低、水溶性好等優(yōu)點(diǎn)，但隨著聚乙二醇在化妝品、食品、制藥等領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，大部分人的體內(nèi)已產(chǎn)生聚乙二醇抗體，反而會(huì)加速聚乙二醇修飾的蛋白質(zhì)類藥物在血液中的清除。更嚴(yán)重的是聚乙二醇在人體內(nèi)不可降解，長(zhǎng)期服用則會(huì)導(dǎo)致積累毒性。因此，尋找可降解、生物相容性好的高分子材料迫在眉睫。

聚氨基酸是一類具有良好生物相容性的高分子材料，其主鏈的可降解性及側(cè)鏈的修飾便利性都使得它在蛋白質(zhì)改性方面具有廣泛的應(yīng)用。更重要的是聚氨基酸具有多肽主鏈結(jié)構(gòu)、生物相容性好、免疫原性低等特點(diǎn)，非常適合用于蛋白質(zhì)藥物的修飾。

由此，本公開了提供了一種蛋白質(zhì)-聚氨基酸偶聯(lián)物及一種蛋白質(zhì)-聚氨基酸環(huán)狀偶聯(lián)物以克服本領(lǐng)域尚存在的不足之處。

發(fā)明內(nèi)容

在本公開的一方面，提供了聚氨基酸化合物，其具有如通式5表示的結(jié)構(gòu)：

其中：

X表示硫或硒；

R₁每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示天然氨基酸側(cè)鏈或非天然氨基酸側(cè)鏈；

R₂每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示氫或C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基；

R₅表示取代或未取代的C₁-C₃₀烷基、取代或未取代的C₂-C₃₀烯基、取代或未取代的C₂-C₃₀炔基、取代或未取代的C₃-C₃₀環(huán)烷基、取代或未取代的C₃-C₃₀環(huán)烯基、取代或未取代的C₁-C₃₀雜烷基、取代或未取代的C₂-C₃₀雜烯基、取代或未取代的C₂-C₃₀雜炔基、取代或未取代的C₁-C₃₀雜環(huán)烷基、取代或未取代的C₂-C₃₀雜環(huán)烯基、取代或未取代的C₆-C₃₀芳基、取代或未取代的C₅-C₃₀雜芳基；以及

n為選自1至200的整數(shù)。