[發明專利]重酒石酸間羥胺的合成方法

有效

• 申請號: 201611245107.8
• 申請日: 2016-12-29
• 公開（公告）號: CN106748818B
• 公開（公告）日: 2019-03-26
• 發明（設計）人: 胡國宜;胡錦平;王永成;奚小金
• 申請（專利權）人: 常州市陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07C213/00
• 分類號: C07C213/00;C07C215/52;C07C51/41;C07C59/255
• 代理公司: 常州市江海陽光知識產權代理有限公司 32214
• 代理人: 孫曉暉

本發明公開了一種重酒石酸間羥胺的合成方法，具有以下步驟：⑴硝基乙烷與間羥基苯甲醛的加成反應；⑵加成反應后處理及純化；⑶催化氫化；⑷成鹽；所述加成反應采用的催化體系為醋酸銅一水合物、胺以及手性堿；所述催化體系中的胺為N,N?二異丙基乙胺和/或三乙胺；所述加成反應的溫度為0℃～10℃，時間為4～6h；所述加成反應后處理及純化中采用冰醋酸調節反應體系的pH為6～7。本發明一方面采用N,N?二異丙基乙胺等替代咪唑與手性堿以及醋酸銅一水合物組成催化體系，另一方面將加成反應后的體系pH調節至6～7，這樣能夠獲得較高收率的目標產物。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種重酒石酸間羥胺的合成方法。

背景技術

重酒石酸間羥胺（Metaraminol Bitartrate）為間羥胺的重酒石酸鹽，是美國Fresenius Kabi公司研發的一種α腎上腺素受體激動藥，主要作用于α受體，適用于休克早期的治療，防治椎管內阻滯麻醉時發生的急性低血壓。

由于間羥胺存在兩個手性碳原子，從而使其存在（R，S）、（S，R）、（R，R）、（S，S）四種構型，其中（R，S）為有效構型，（S，R）為其對映異構體，（R，R）和（S，S）為其非對映異構體。

中國專利文獻CN103739504A公開了一種重酒石酸間羥胺的合成方法，該方法包括：⑴加成反應：將硝基乙烷與間羥基苯甲醛，以醋酸銅一水合物、胺和金雞納生物堿為催化劑，于-20℃～-25℃的無水乙醇中反應35～45小時，得到前反應液；該反應有一定的立體選擇性，能選擇性的形成含有（R，S）、（S，R）、（R，R）、（S，S）四種構型的1-硝基乙基-間羥基苯甲醇；⑵加成反應后處理及純化：用鹽酸調節前反應液的pH至2～4，于45～60℃減壓，旋轉蒸發除去溶劑和過量的硝基乙烷，加入水后用萃取溶劑萃取3～4次，合并萃取相，濃縮至干；用結晶溶劑結晶純化后，得到結晶產物；⑶催化氫化：將步驟⑵得到的產物用無水乙醇溶解后加入Pd/C，Pd/C的重量為結晶產物的重量的5%～10%；用氫氣置換反應容器中空氣后，通入常壓下的氫氣，于室溫攪拌反應35～45小時，過濾除去Pd/C，60℃下減壓蒸發除去乙醇，得到氫化還原產物1-胺基乙基-間羥基苯甲醇；⑷成鹽：將氫化還原產物用無水乙醇溶解后，加入1倍摩爾質量的L（+）-酒石酸的飽和乙醇溶液，于4～10℃放置析出結晶產物，用無水乙醇重結晶1次后，得到重酒石酸間羥胺成品。該方法選用容易購買到的間羥基苯甲醛和硝基乙烷做原料，使兩者在容易獲得的手性催化劑下得到符合終產物立體構型的加成產物后，再經還原反應后成鹽得到目標產物。該方法的不足在于：目標產物收率較低。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術的不足，提供一種目標產物收率較高的重酒石酸間羥胺的合成方法。

實現本發明目的的技術方案是：一種重酒石酸間羥胺的合成方法，具有以下步驟：⑴硝基乙烷與間羥基苯甲醛的加成反應；⑵加成反應后處理及純化；⑶催化氫化；⑷成鹽；所述加成反應采用的催化體系為醋酸銅一水合物、胺以及手性堿。所述催化體系中的胺為N,N-二異丙基乙胺和/或三乙胺，優選N,N-二異丙基乙胺。

所述催化體系中的手性堿為辛可寧和/或辛可尼丁。

所述催化體系的用量為間羥基苯甲醛的1wt%～50wt%，優選5wt～15wt%。

所述硝基乙烷與所述間羥基苯甲醛的摩爾比為1.5∶1～10∶1，優選為4∶1～6∶1。

所述加成反應的溫度為0℃～10℃，時間為4～6h。

所述加成反應后處理及純化中采用冰醋酸調節反應體系的pH為6～7。

所述催化氫化前還包括采用甲醇溶解加成產物。

所述催化氫化的反應溫度為35～45℃，反應時間為5～8h，反應壓力為1～10MPa。