[發明專利]一種制備免疫抑制劑西羅莫司的方法

在審

• 申請號: 201611244883.6
• 申請日: 2016-12-29
• 公開（公告）號: CN108250217A
• 公開（公告）日: 2018-07-06
• 發明（設計）人: 聞建華;聞銘遠;傅紅
• 申請（專利權）人: 天津領世生物科技開發有限公司
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18
• 代理公司: 天津盛理知識產權代理有限公司 12209
• 代理人: 韓曉梅

1.一種制備免疫抑制劑西羅莫司的方法，其特征在于：包括以下步驟

用體積百分濃度為80～95％的極性溶液對西羅莫司發酵液分離所得的菌絲體進行浸泡，然后再對浸泡液進行固液分離得到西羅莫司浸提液；

再將此西羅莫司浸提液用水稀釋至極性溶液體積百分濃度為25％～40％，然后將稀釋后的浸提液通過大孔脫色樹脂柱進行脫色處理，得西羅莫司脫色液；

將西羅莫司脫色液導入大孔吸附樹脂柱進行吸附，然后用極性溶劑與水的混合溶液對大孔吸附樹脂柱進行梯度解吸，得到西羅莫司一次解吸液；

濃縮一次解吸液，并用乙酸乙酯或者乙酸丁酯萃取，然后分液并濃縮乙酸乙酯相或者乙酸丁酯相，得到西羅莫司粗提物；

將西羅莫司粗提物用極性溶劑溶解，注入納米聚合物微球層析柱；

使用極性溶劑與水的混合液對納米聚合物微球層析柱進行梯度解吸，并分段收集西羅莫司解吸液，將濃度大于等于98％的西羅莫司解吸液合并，得到西羅莫司二次解吸液；

將上述二次解吸液濃縮并加入有機溶劑結晶，然后固液分離干燥后即得到西羅莫司精粉。

2.根據權利要求1所述的一種制備免疫抑制劑西羅莫司的方法，其特征在于：所述步驟1)的浸泡過程中每千克菌絲體加入2～4升85～95％的極性溶液。

3.根據權利要求1所述的一種制備免疫抑制劑西羅莫司的方法，其特征在于：所述步驟2)脫色處理中所使用的大孔脫色樹脂柱為LX-900或LSA-700大孔脫色樹脂柱；所述步驟3)中大孔吸附樹脂柱為XF-800，HZ-816或者D101大孔吸附樹脂柱。

4.根據權利要求1所述的一種制備免疫抑制劑西羅莫司的方法，其特征在于：所述步驟3)中對大孔吸附樹脂柱進行梯度解吸所使用的極性溶劑和水的混合溶液的體積百分濃度分別為40～50％和80％～90％。

5.根據權利要求1所述的一種制備免疫抑制劑西羅莫司的方法，其特征在于：所述步驟6)中對納米聚合物微球層析柱進行梯度解吸所使用的極性溶劑和水的混合溶液的體積百分濃度分別為45～55％和80％～85％。

6.根據權利要求1、2、4或5任一項所述的一種制備免疫抑制劑西羅莫司的方法，其特征在于：所述極性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇的其中一種。

7.根據權利要求1或者5任一項所述的一種制備免疫抑制劑西羅莫司的方法，其特征在于：所述納米聚合物微球層析柱中的納米聚合物微球是納米聚苯乙烯微球或者納米聚苯乙烯衍生物微球。

8.根據權利要求7所述的一種制備免疫抑制劑西羅莫司的方法，其特征在于：所述聚合物納米微球為PS-30型納米聚合物微球或PSA-30型納米聚合物微球。

9.根據權利要求1所述的一種制備免疫抑制劑西羅莫司的方法，其特征在于：所述步驟7)中的有機溶劑為丙酮或乙酸丁酯，丙酮或乙酸丁酯的加入量為濃縮后的二次解吸液體積的2～8倍。

10.根據權利要求1或者9任一項所述的一種制備免疫抑制劑西羅莫司的方法，其特征在于：步驟7)中的二次解吸液濃縮后的西羅莫司濃度為100mg/mL～150mg/mL。