[發明專利]一種異吲哚-1，3-二酮類化合物的新用途

有效

• 申請號: 201611244660.X
• 申請日: 2016-12-29
• 公開（公告）號: CN106806366B
• 公開（公告）日: 2020-02-11
• 發明（設計）人: 李書艷;頰麗配;魯俊
• 申請（專利權）人: 蘭州大學
• 主分類號: A61K31/403
• 分類號: A61K31/403;A61K31/407;A61P33/02
• 代理公司: 11212 北京輕創知識產權代理有限公司
• 代理人: 談杰

本發明提供了一種可用作鈣依賴蛋白激酶的新型骨架化合物在制備預防和治療寄生蟲感染類疾病藥物中的應用；本發明公開的異吲哚?1，3?二酮類化合物具有抑制鈣依賴蛋白激酶活性的作用，可用于制備預防或/和治療原生蟲類感染性疾病的藥物，在急慢性寄生蟲病中具有潛在的應用前景；通過對比測試，本發明的異吲哚?1，3?二酮類化合物針對CDPK1的抑制活性明顯優于吡唑并嘧啶類化合物NM?PP1。

技術領域

本發明涉及醫藥技術，特別地，涉及一種異吲哚-1，3-二酮類化合物在醫藥中的新用途。

背景技術

弓形蟲(Toxoplasma gondii)是一種細胞內繁殖的寄生蟲，是具有最廣泛宿主種類的寄生蟲之一。當前，弓形蟲感染已成為全球最為常見的需住院治療的食源性傳染病之一，全球感染總數已超過20億人。弓形蟲感染對免疫力低下人群，如器官移植、癌癥或艾滋病患者等，具有致命威脅。此外弓形蟲病還會引發人類胚胎的畸形發育和流產等問題。目前，治療弓形蟲病的藥物主要是乙胺嘧啶、磺胺嘧啶等廣譜抗菌類化合物，但此類較易產生耐藥性和副作用，致使長程療效下降或患者難以耐受，新型有效藥物亟待開發。

I型鈣依賴蛋白激酶(Calcium-dependent protein kinase I,CDPK1)是研究人員近期發現的一個針對弓形蟲(Toxoplasma)、隱孢子蟲(cryptosporidium)以及瘧疾蟲(plasmodium)等寄生蟲感染類疾病潛在的藥物靶標。CDPK1蛋白在剛地弓形蟲(T.gondii)、小隱孢子蟲(C.parvum)和鐮狀瘧原蟲(P.falciparum)中是直系同源的，對于寄生蟲的細胞侵入和轉移具有重要的調控作用，對CDPK1的抑制可達到有效治療弓形蟲病、隱孢子蟲病和瘧疾的目的。

目前發現的CDPK1抑制劑主要有兩類骨架結構，即吡唑并嘧啶類(pyrazolopyrimidine)和5-氨基吡唑4-甲酰胺類(5-Aminopyrazole-4-carboxamid)骨架結構,但為了獲取具有高選擇性的抑制劑類藥物，臨床上仍急需開發出具有新型化合物骨架的CDPK1抑制劑。

目前對于使用異吲哚-1，3-二酮類化合物作為抗弓形蟲病、隱孢子蟲病的藥物尚未見報到。

發明內容

本發明的目的是提供異吲哚-1，3-二酮類化合物作為I型鈣依賴蛋白激酶抑制劑的新用途。

本發明的另一個目的是提供異吲哚-1，3-二酮類在制備治療原蟲類(Protozoan)寄生蟲感染性疾病藥物中的應用。

優選的，所述原蟲類寄生蟲感染性疾病為弓形蟲病。

本發明所述的異吲哚-1，3-二酮類化合物，其化學結構式如下：

其中：

R₁，R₆代表H、Br、苯基、4-氯苯基，優選R₁代表苯基。

R₂，R₅代表H、苯橋、1-甲酰橋、1-苯基甲酸酯基-2-甲基乙烯橋、甲基，優選R₂，R₅代表甲酰橋。

R₃，R₄代表H、苯基、4-甲氧基苯基、苯并、N-2-甲基苯-1，3-酮吡咯并，優選R₃，R₄代表4-甲氧基苯基。

R₇代表1位取代的萘、2位取代的N-(4-溴苯基)-4-甲硫基丁酰胺，2-溴苯基，芐基，4-苯甲酸甲酯，3-Cl-4-甲苯基，2-甲基-5-氮羧酸苯基，2位取代的3-甲腈-4，5，6，7-四氫噻吩，優選R₇為1位取代的萘。