[發明專利]氨噻肟酸乙酯的制備方法

在審

• 申請號: 201611243318.8
• 申請日: 2016-12-29
• 公開（公告）號: CN106632137A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 劉振強;董永利;單國申;王榮霞;臧傳梅
• 申請（專利權）人: 河北合佳醫藥科技集團股份有限公司
• 主分類號: C07D277/593
• 分類號: C07D277/593
• 代理公司: 北京市領專知識產權代理有限公司11590
• 代理人: 林輝輪,張玲

技術領域

本發明涉及氨噻肟酸乙酯的合成技術領域，尤其涉及一種氨噻肟酸乙酯的制備方法。

背景技術

氨噻肟酸乙酯，化學名稱（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-甲氧基亞胺基乙酸乙酯， 是合成β-內酰胺類抗生素頭孢噻肟、頭孢三嗪、頭孢他美等多種頭孢藥物產品等的重要側鏈中間體。目前，氨噻肟酸乙酯的工業生產較為成熟， 但傳統路線、工藝中仍存在較多問題，如合成工藝中往往存在單元操作復雜，各步反應處理多需采用乙酸乙酯萃取，再經干燥、蒸發溶劑等操作，不利于生產的應用，且總收率較低等缺點；另外，降低生產成本是工業生產面臨的主要問題；雖然現有技術報道了一些對氨噻肟酸乙酯合成路線的優化，但這些優化方法常只適于實驗室操作，難以進行大規模工業生產，且對于生產成本的降低并沒有顯著改善。

發明內容

為解決現有技術中存在的不足，本發明提供了一種氨噻肟酸乙酯的制備方法，該方法中各步反應在同一反應器中連續進行，不需經過萃取分離處理，適用于工業生產，能顯著提高生產收率，降低生產成本。

為實現上述目的，本發明的氨噻肟酸乙酯的制備方法，是以乙酰乙酸乙酯為原料，在同一反應器中，依次經過肟化反應、甲基化反應、溴化反應和環合反應，制得氨噻肟酸乙酯；該方法包括以下步驟：

a、肟化反應：向原料乙酰乙酸乙酯加入反應溶劑，再加入肟化劑，在溫度-5 ~5°C下進行肟化反應2~4小時，制得的反應溶液為肟化物，所述肟化劑為亞硝酸甲酯、亞硝酸乙酯或亞硝酸異丙酯中的任意一種；

b、甲基化反應：向肟化物中加入甲基化劑，并加入相轉移催化劑和縛酸劑碳酸鉀，在溫度8~15°C下進行甲基化反應4~6小時，然后離心過濾，調濾液pH至4.5-5.0，所得濾液為甲基化物；所述甲基化劑為硫酸二甲酯，所述相轉移催化劑為四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨、四丁基氯化銨、聚乙二醇400、聚乙二醇600、18冠醚6、15冠醚5中的至少一種。

c、溴化反應：向甲基化物中加入溴素，邊加溴素邊通入氯氣，控制溴素的加入速度為1.5~3kg/hr，氯氣的通入速度為1~3kg/hr，在溫度20~50°C下進行溴化反應，待甲基化物的液相純度<5%，停止反應，得到的反應液為溴化物；

d、環合反應：將硫脲加入到用水稀釋的反應溶劑中，再加入縛酸劑醋酸鈉，然后滴加溴化物，溴化物持續滴加3~4小時，在溫度20~30℃下保溫1~3小時，進行環合反應，最后將反應液抽濾、洗滌，得到固體氨噻肟酸乙酯；

所述各反應中的反應溶劑相同，均為甲醇、乙醇或異丙醇中的任意一種。

本發明的氨噻肟酸乙酯制備方法，是以乙酰乙酸乙酯為原料，采用將乙酰乙酸乙酯依次進行肟化、甲基化、溴化和環合反應得到氨噻肟酸乙酯，由于各步反應之間特定順序的組合和反應物、反應條件的限定，使不同反應之間不需要進行萃取分離處理就能夠在同一反應器中連續進行，而且反應中只使用一種溶劑，極大簡化了中間產物及產品的提純處理，減少了因萃取、蒸發溶劑等提純操作對中間產物穩定性、收率及產品收率的影響，從而顯著提高產品收率，降低生產成本，適用于工業化大規模生產應用。

作為對上述方式的進一步限定，所述肟化反應中原料乙酰乙酸乙酯：反應溶劑：肟化劑的用量配比為100g：（50~150）ml：（40~70）g。

作為對上述方式的進一步限定，所述甲基化反應中原料甲基化劑：碳酸鉀：相轉移催化劑：乙酰乙酸乙酯的用量配比為（120~146）g：（160~170）g：（5~10）g：100g。

作為對上述方式的進一步限定，所述溴化反應中原料溴素：氯氣：乙酰乙酸乙酯的用量配比為 （50~60）g：（25~35）g：100g。

作為對上述方式的進一步限定，所述環合反應中原料硫脲：稀釋的反應溶劑：醋酸鈉：乙酰乙酸乙酯的用量配比為（45~75）g：（300~600）ml：（50~80）g：100g；所述稀釋的反應溶劑中反應溶劑與水的配比為1:（2.5~4）。

本發明進一步限定制備方法中各步反應的物質配比，使各步反應能夠在促進反應轉化率、控制副反應、保證反應安全等方面達到最優，從而顯著提高反應收率，降低生產成本。